玻璃体腔注射抗VEGF治疗视网膜分支静脉阻塞伴黄斑水肿的效果及对黄斑区脉络膜体积的影响

殷俏 游志鹏

【摘要】 目的：觀察玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）伴黄斑水肿（macular edema，ME）的效果及对黄斑区脉络膜体积（macular choroidal volume，MCV）的影响。方法：选取2019年6月-2021年12月南昌大学附属眼科医院眼科门诊诊治的40例BRVO伴ME患者，将患侧眼（40眼）作为观察组，其对侧健眼（40眼）作为对照组，观察组采取玻璃体腔注射抗VEGF治疗。检测观察组治疗前、治疗后1周及1个月的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、黄斑中心凹视网膜厚度（central macular thickness，CMT）、ETDRS 6 mm范围MCV，并与对照组比较；统计观察组治疗总有效率与并发症发生情况。结果：治疗前，观察组BCVA、CMT均高于对照组，差异均有统计学意义（t=17.658、10.778，P<0.05）。治疗前，观察组EDTRS 6 mm范围MCV高于对照组，但差异无统计学意义（t=0.731，P>0.05）；治疗后1个月，观察组BCVA、CMT、EDTRS 6 mm范围MCV均高于对照组，差异均有统计学意义（t=7.454、2.869、3.949，P<0.05）；观察组治疗后1周及1个月的BCVA、CMT、EDTRS 6 mm范围MCV均明显低于治疗前，且治疗后1个月各指标均低于治疗后1周，差异均有统计学意义（F=199.139、99.373、958.811，P<0.05）。治疗后1个月，观察组显效31眼（77.50%），有效7眼（17.50%），无效2眼（5.00%），治疗总有效率为95.00%（38/40）。观察组治疗后结膜下出血1眼，1周后结膜下出血完全吸收，观察组未出现眼压增高、玻璃体积血、视网膜脱离、眼内炎等严重并发症。结论：玻璃体腔注射抗VEGF短期内能有效改善BRVO伴ME患者视力水平，降低CMT、MCV水平，且并发症较少，具有良好的疗效及安全性。

【关键词】 抗血管内皮生长因子 视网膜分支静脉阻塞 黄斑水肿 黄斑区脉络膜体积

[Abstract] Objective： To observe the effect of intravitreal injection of anti-vascular endothelial growth factor （VEGF） in the treatment of branch retinal vein occlusion （BRVO） with macular edema （ME）， and its influence on macular choroidal volume （MCV）. Method： Forty patients with BRVO and ME diagnosed and treated in the Ophthalmology Clinic of the Affiliated Eye Hospital of Nanchang University from June 2019 to December 2021 were selected. The affected eye （40 eyes） was used as the observation group， and the contralateral healthy eye （40 eyes） was used as the control group. The observation group was treated with intravitreal injection of anti-VEGF. The best corrected visual acuity （BCVA）， central macular retinal thickness （CMT）， ETDRS 6 mm MCV were detected in the observation group before treatment， 1 week and 1 month after treatment， and compared with the control group. The total effective rate and complications of the observation group were analyzed. Result： Before treatment， BCVA and CMT in the observation group were higher than those in the control group， with statistical significance （t=17.658， 10.778， P<0.05）. Before treatment， ETDRS 6 mm MCV in observation group was higher than that in control group， but the difference was not statistically significant （t=0.731， P>0.05）. 1 month after treatment， BCVA， CMT and EDTRS 6 mm MCV in the observation group were higher than those in the control group， with statistical significance （t=7.454， 2.869， 3.949， P<0.05）. In the observation group， BCVA， CMT and ETDRS 6 mm MCV at 1 week and 1 month after treatment were significantly lower than those before treatment， and all indexes at 1 month after treatment were lower than those 1 week after treatment， the differences were statistically significant （F=199.139， 99.373， 958.811， P<0.05）. 1 month after treatment， the effect were significant in 31 eyes （77.50%）， effective in 7 eyes （17.50%）， ineffective in 2 eyes （5.00%） in the observation group， and the total effective rate was 95.00% （38/40）. In the observation group， subconjunctival hemorrhage occurred in 1 eye after treatment， and the subconjunctival hemorrhage was completely absorbed 1 week later. No serious complications such as increased intraocular pressure， vitreous hemorrhage， retinal detachment， and intraocular inflammation occurred in the observation group. Conclusion： Intravitreal injection of anti-VEGF can effectively improve the visual acuity of patients with BRVO and ME in a short term， and reduce CMT and MCV， with fewer complications， good efficacy and safety.

[Key words] Anti-vascular endothelial growth factor Branch retinal vein occlusion Macular edema Macular choroidal volume

First-author's address： Graduate School of Medicine， Nanchang University， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.014

视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）是临床上常见的一类视网膜血管疾病，该病多发于中、老年患者，BRVO会导致患者视力骤降，严重者甚至出现视力丧失[1-3]。当患者发生视网膜静脉血栓时，该部位血管压力、渗透性随之增加，渗出液体易积聚在黄斑区，从而出现黄斑水肿（macular edema，ME）等情况，另静脉血栓形成会导致视网膜缺血、缺氧的情况，促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）释放，进一步破坏血视网膜屏障，增加血管通透性，加重了ME症状，严重影响患者视力[4-5]。近年来，随着医疗技术及医学影像学的飞速发展，临床上已将玻璃体腔注射雷珠单抗、康柏西普等抗VEGF药物作为BRVO伴ME的一线治疗，大量文献指出抗VEGF药物治疗该疾病具有疗效明确，不良反应较少等优点[6-8]。亦有研究进一步观察球内注药术后黄斑区脉络膜厚度（MCT）的变化[9-10]。但从临床角度来看，由于脉络膜-巩膜界面（choroid-scleral interface，CSI）的不规则性，即使在几个采样点准确测量MCT值也可能不足以评估黄斑区脉络膜的整体变化情况，而脉络膜的体积分析为三维立体分析，更适合于评估在疾病的病程中以及治疗前后黄斑区脉络膜水平的变化[11-12]。基于此，本研究旨在观察玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗BRVO伴ME的效果及对黄斑区脉络膜体积（macular choroidal volume，MCV）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月-2021年12月南昌大学附属眼科医学院眼科门诊诊治的BRVO伴ME患者40例为研究对象。纳入标准：（1）患眼均经眼光学相干断层扫描（OCT）、荧光素眼底血管造影（FFA）、眼底彩色照相等检查确诊为BRVO伴ME，且临床相关资料完整；（2）眼压正常，屈光度±3.00 D；（3）均为首次接受治疗。排除标准：（1）伴有严重心脑、肝肾等功能障碍类疾病；（2）伴有青光眼、白内障、糖尿病视网膜病变、玻璃体积血、视网膜脱离等其他眼部疾病；（3）既往存在眼部外伤、玻璃体切割或激光治疗史；（4）屈光介质混浊影响OCT图像获得；（5）对抗VEGF药物过敏；（6）存在手术禁忌证；（7）伴有恶性肿瘤、自身免疫或严重感染性疾病；（8）伴有认知或精神类障碍疾病，无法配合治疗；（9）因葡萄膜炎、视神经病变等其他原因导致ME。男15例，女25例；年龄40～74岁，平均（57.4±7.8）岁；病程0.5～3个月，平均（1.33±0.69）个月。将患眼（40眼）作为观察组，其对侧健眼（40眼）作为对照组。患者均自愿行抗VEGF治疗并签署知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 观察组给予玻璃体腔注射抗VEGF治疗 治疗前3 d，予患眼左氧氟沙星滴眼液（生产厂家：江苏广承药业有限公司，批准文号：国药准字H20103148，规格：5 mL︰24.4 mg）点患眼，2滴/次，4次/d。治疗当天，嘱患者取仰卧位，并行常规消毒及铺相应消毒巾，选择颞上或颞下距离角膜缘外3.5～4 mm处平坦部位进针穿刺，穿刺角度为90°，注射雷珠单抗注射液（生产厂家：Novartis Pharma Stein AG，注册证号：国药准字S20170003，规格：10 mg/mL）0.05 mL，注射完毕后拔除注射针头，使用无菌棉球轻轻按压注射处，询问患者有无光感及有无眼胀等不适，观察眼底视盘动脉搏动、眼压情况，若无其他异常情况则涂妥布霉素地塞米松眼膏（生产厂家：SIEGFRIED EL MASNOU s.a.，注册证号：国药准字HJ20181126，规格：3.5 g/支）并常规包扎患眼。术后给予患者左氧氟沙星滴眼液，4次/d，共3 d。

1.2.2 检查方法 对所有受检眼的黄斑区应用海德堡Spectralis OCT EDI模式进行垂直快速扫描，根据图像质量，平均扫描至少50次以上以提高信噪比。扫描以黄斑部中心凹为中点的30°范围，共31根垂直掃描线，相邻2个层面距离240 μm，每条扫描线长度为8.5 mm。球内注药术后随访时采用follow-up模式进行扫描，确保各组扫描图像数据之间均有良好重复性和再现性。

1.2.3 黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）值的测量方法 以视盘颞侧2 PD下移约1.5 PD作为黄斑中心凹，测量黄斑中心凹RPE层至视网膜神经上皮层内表面垂直距离，见图1。

1.2.4 EDTRS 6 mm范围MCV的测量方法 手动分割每一层面的脉络膜图像，将视网膜内界膜层下移至视网膜色素上皮层（上界），将Bruch膜分割线下移至脉络膜巩膜交界处（下界），见图2。利用机器thickness map软件自动获取ETDRS 6 mm区域MCV[13]。见图3。

1.3 观察指标与判定标准

1.3.1 疗效 治疗后1个月评价，并使用视力表对患者视力进行检测，疗效评价标准，显效：患者视力改善>2行，经OCT等检查显示眼底黄斑水肿基本消失，且无渗漏液；有效：患者视力改善在2行以内，经OCT等检查显示眼底黄斑水肿明显消退或改善，但仍有部分渗漏液；无效：患者视力未有明显变化或下降，经OCT等检查显示眼底黄斑水肿未消退甚至加重。总有效=显效+有效。

1.3.2 最佳矯正视力（BCVA） 采用国际标准对数视力表对治疗前两组BCVA、观察组治疗后1周、1个月BCVA进行检测，将所得结果转换为最小分辨角对数（logMAR）视力进行分析[14]。

1.3.3 CMT和EDTRS 6 mm范围MCV 使用OCT检测仪（德国海德堡，型号：Spectralis）测定并比较两组治疗前的CMT、EDTRS 6 mm范围MCV，并测量观察组治疗后1周、1个月的CMT及EDTRS 6 mm范围MCV，测量时分别由两名有经验的技师进行标记测量并取其平均值为最后测量结果。

1.3.4 并发症发生情况 治疗后观察患者是否发生眼压增高、玻璃体积血、视网膜脱离、眼内炎等并发症。

1.4 统计学处理 SPSS26.0统计软件分析数据。患者疗效、性别等均为计数资料，以率（%）表示；BCVA、CMT等均为计量资料，以（x±s）表示，两组间比较采用t检验，组内不同时间点比较行重复测量方差分析；检验水准α=0.05。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 治疗后1个月，观察组显效31眼（77.50%），有效7眼（17.50%），无效2眼（5.00%），治疗总有效率为95.00%（38/40）。

2.2 两组治疗前与治疗后1个月BCVA、CMT、MCV比较 治疗前，观察组BCVA、CMT均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组EDTRS 6 mm范围MCV较对照组增大，但差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后1个月，观察组BCVA、CMT均高于对照组，EDTRS 6 mm范围MCV低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 观察组治疗前与治疗后1周、1个月BCVA、CMT、MCV比较 观察组治疗后1周及1个月的BCVA、CMT、EDTRS 6 mm范围MCV均明显低于治疗前，且治疗后1个月各指标均低于治疗后1周，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 观察组并发症发生情况 治疗后，结膜下出血1眼，并发症发生率为2.50%，1周后结膜下出血完全吸收，未出现眼压增高、玻璃体积血、视网膜脱离、眼内炎等严重并发症。

3 讨论

BRVO病因复杂，视网膜炎症、低灌注，高血压，动脉粥样硬化等均是相关诱发因素，并以视网膜出血、水肿等为主要临床症状，若视网膜黄斑部位有液体渗入，会引发该部位发生炎性反应，导致视力急剧下降，并增加临床治疗难度[15-17]。VEGF能促进眼底新血管生成，增加血管通透性[18-19]，因此抗VEGF药物能有效降低血管VEGF水平，减轻ME症状，促进患者眼部恢复。本研究结果指出，观察组治疗总有效率为95.00%，提示玻璃体腔注射抗VEGF治疗总有效率较高，临床效果显著。

本研究结果中，治疗前，观察组BCVA、CMT均明显高于对照组（P<0.05），提示相较于健眼，患眼视力较差，黄斑中心凹视网膜厚度明显较厚，这与本病发生后出现视力下降及黄斑水肿的症状相符；虽然在本研究中，患眼在治疗前与健眼相比，EDTRS 6 mm范围MCV较对侧健眼增大，但差异不具无统计学意义（P>0.05）。这与文献[20-22]提出的患眼较对侧健眼黄斑区脉络膜厚度增厚有差异。考虑形成该差异的原因可能为：（1）上述研究大多测量的是黄斑中心凹下脉络膜厚度而非脉络膜体积。（2）在测量脉络膜体积时，由于视网膜内出血的影响，部分BRVO伴ME的患眼因成像不清晰被排除在本研究之外，这可能导致了入组的病例与其他研究存在差异性。本研究也进一步指出，观察组治疗后1周及1个月的BCVA、CMT、EDTRS 6 mm范围MCV均明显低于治疗前，且治疗后1个月两组间BCVA、CMT、EDTRS 6 mm范围MCV比较亦有统计学差异（P<0.05）。提示玻璃体腔注射抗VEGF治疗能有效改善患者相关临床症状，影响患者眼部视网膜脉络膜的病理结构，有效降低CMT、MCV值，促进患者视力水平恢复，并且在短期治疗后就有良好效果。究其原因在于，VEGF在黄斑水肿的发生、发展中具有重要意义，若VEGF水平过高，可刺激视网膜并发生白细胞黏附情况，诱发炎症反应，破坏血视网膜屏障，增加其渗透性，从而引起ME[23-24]；因脉络膜与视网膜毗邻且富含血管，VEGF也可作用于脉络膜，使脉络膜血管通透性增强，基质水肿，进而增加脉络膜厚度。而抗VEGF药物抑制VEGF因子生成，能有效降低局部眼部炎症反应，缓解黄斑区视网膜水肿，并作用于脉络膜层，使黄斑区的视网膜、脉络膜血管通透性降低，减轻血管扩张及基质水肿，并使新生血管生成受到抑制，有效控制疾病发展，从而达到临床治疗目的。Noma等[25]也指出血管内皮生长因子在中心凹下脉络膜厚度中发挥作用。在视网膜分支静脉阻塞伴有黄斑水肿的患眼中，抗血管内皮生长因子可以通过减少炎症而降低中心凹下脉络膜厚度。

在本研究中，抗VEGF治疗术后少数患眼会出现结膜出血症状，但无眼压增高等其他严重并发症发生，且1周后结膜下出血完全吸收，这提示玻璃体腔注射抗VEGF治疗术后并发症较少，具有较好的安全性。

综上所述，玻璃体腔注射抗VEGF治疗BRVO伴ME效果显著，能有效提高患者视力水平，降低CMT、MCV值水平，安全性较好，具有一定临床实践价值。

参考文献

[1] SONG S，YU X，ZHANG P，et al.Combination of Ranibizumab with macular laser for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion：one-year results from a randomized controlled double-blind trial[J].BMC Ophthalmol，2020，20（1）：241.

[2]张占荣，臧冬晓，丁晓霞，等.视网膜分支静脉阻塞的黄斑血流及结构特征分析[J].国际眼科杂志，2021，21（5）：910-914.

[3]沈丹青.益肾填精、活血利水法联合雷珠单抗治疗非缺血型视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2022，31（5）：680-683，688.

[4]宋文琦，赵博军.玻璃体腔注射康柏西普治疗BRVO继发不同类型黄斑水肿的疗效比较[J].国际眼科杂志，2020，20（7）：1148-1152.

[5]林鹏耀，施彦，李波，等.玻璃体腔注射康柏西普治疗不同类型视网膜静脉阻塞伴黄斑水肿的疗效[J].国际眼科杂志，2021，21（12）：2145-2149.

[6] CAMPOCHIARO P A，HEIER J S，FEINER L，et al.Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion：six-month primary end point results of a phase Ⅲ study[J].Ophthalmology，2010，117（6）：1102-1112.

[7] SUN Z，ZHOU H，LIN B，et al.Efficacy and safety of intravitreal Conbercept injections in macular edema secondary to retinal vein occlusion[J].Retina，2017，37（9）：1723-1730.

[8] SHALCHI Z，MAHROO O，BUNCE C，et al.Anti-vascular endothelial growth factor for macular oedema secondary to branch retinal vein occlusion[J].Cochrane Database Syst Rev，2020，7（7）：CD009510.

[9] MITAMURA Y，ENKHMAA T，SANO H，et al.Changes in choroidal structure following intravitreal Aflibercept therapy for retinal vein occlusion[J].Br J Ophthalmol，2021，105（5）：704-710.

[10] OKAMOTO M，YAMASHITA M，SAKAMOTO T，et al.Choroidal blood flow and thickness as predictors for response to anti-vascular endothelial growth factor therapy in macular edema seondary to branch retinal vein occlusion[J].Retina，2018，38（3）：550-558.

[11]甘柳，杨继礼，孙青.早期视网膜分支静脉阻塞患者倍频固体激光治疗对临床疗效及CMT值变化的影响[J].影像科学与光化学，2021，39（1）：111-114.

[12] SINGH S R，VUPPARABOINA K K，GOUD A，et al.Choroidal imaging biomarkers[J].Surv Ophthalmol，2019，64（3）：312-333.

[13] CHUNG Y K，SHIN J A，PARK Y H.Choroidal volume in branch retinal vein occlusion before and after intravitreal anti-VEGF injection[J].Retina，2015，35（6）：1234-1239.

[14]夏洋，周吉林，黄永健，等.康柏西普联合激光光凝治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者远期视力恢复的影响因素研究[J].眼科新进展，2021，41（2）：174-177.

[15]施明慧，李寿玲.玻璃体腔注射康柏西普治疗视网膜静脉阻塞的临床观察及视力恢复的预测因素分析[J].临床眼科杂志，2018，26（2）：136-139.

[16]李可嘉，喻晓兵，戴虹.視网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿抗血管内皮生长因子药物治疗前后黄斑区微血管结构改变[J].中华眼底病杂志，2019，35（1）：25-30.

[17]明静，谢立科，秦睿.视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗进展[J].眼科新进展，2020，40（9）：879-884.

[18] BOYD S R，ZACHARY I，CHAKRAVARTHY U，et al.Correlation of increased vascular endothelial growth factor with neovascularization and permeability in ischemic central vein occlusion[J].Arch Ophthalmol，2002，120（12）：1644-1650.

[19]刘萍，朱小华.可溶性血管内皮生长因子受体-1、2及其配体等因素在视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿中的作用[J].山西医科大学学报，2018，49（12）：1505-1509.

[20] TANG F，XU F，ZHONG H，et al.Comparison of subfoveal choroidal thickness in eyes with CRVO and BRVO[J].BMC Ophthalmol，2019，19（1）：133.

[21]韩莎莎，张兰，张贺鹏.视网膜激光光凝术前雷珠单抗联合曲安奈德治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿临床研究[J].中国药业，2021，30（19）：98-102.

[22]赵娟，毕晓达，司艳芳，等.雷珠单抗注射液治疗非缺血型视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2021，37（11）：1330-1332.

[23]黄慧，施凌，李思瑜，等.玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物对糖尿病视网膜病变患者眼部血管及血流的影响[J].中国医学科学院学报，2021，43（5）：796-800.

[24]谭丛，赵芃芃，秦梅.光学相干断层扫描血管成像在视网膜分支静脉阻塞患者抗血管内皮生长因子治疗前后视盘区微血管变化中的应用[J].眼科新进展，2021，41（2）：166-170.

[25] NOMA H，YASUDA K，MIMURA T，et al.Relationship between choroidal findings and growth factors，cytokines，and other inflammatory mediator after intravitreal Ranibizumab injection in patients with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion[J].Retina，2022，42（4）：744-751.

（收稿日期：2022-11-04） （本文编辑：田婧）