茚达特罗/格隆溴铵与沙美特罗/氟替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病的临床疗效对比研究

陈萍萍, 刘 英, 周国峰, 丁 伟

(广东医科大学附属第三医院/佛山市顺德区龙江医院, 1. 药剂科, 2. 重症医学科, 广东 佛山, 528318;3. 湖北省武汉市黄陂区人民医院 药学部, 湖北 武汉, 430300)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以气流受限以及持续的呼吸道症状为特征,大多由长期接触有毒颗粒或气体导致的肺损伤引起[1-2], 具有高患病率、致残率和病死率。在频繁接触有毒颗粒或气体后,机体的肺血管、肺组织以及气道出现由炎症因子以及炎症细胞所介导的慢性炎性病变,所以炎症是COPD进展的主要原因[3-6]。COPD 患者早期的预防和诊治是控制 COPD疾病进程的关键,因此发现更灵敏、准确的诊断和预后指标成为了热点研究问题。研究[7-8]证实, COPD患者的血清炎症因子水平不仅可以对其病情严重程度进行评估,而且可以对其疗效以及预后进行判断。慢性阻塞性肺疾病全球倡议指南(GOLD)[9]和中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南[10]推荐将长效抗胆碱能药物(LAMA)、长效β2-受体激动剂(LABA)或LABA联合吸入性糖皮质激素(ICS)作为维持治疗方案,具体方案取决于疾病的严重程度。LABA/ICS目前广泛应用于COPD患者的治疗,且常被用于尚未确定对其是否获益的患者, ICS广泛过度使用或不恰当使用可能带来局部不良反应,甚至出现全身影响[11-12], 因此LABA/ICS在临床中使用受限。随着药物的不断研发,LABA和LAMA作为新的组合逐渐应用于临床。LABA/ICS和LABA/LAMA作用机制不同,国内比较LABA/ICS和LABA/LAMA疗效的研究有限,且暂未发现以COPD患者的血气分析及血清炎症因子水平为指标来评估这2种药物疗效的相关报道。本研究以新型的长效双支气管扩张剂茚达特罗/格隆溴铵(IND/GLY)与临床应用广泛的沙美特罗/氟替卡松(SFC)作为研究目标,分析治疗前后中重度稳定期COPD患者的肺功能、血气指标及血清炎症因子水平等,给临床医生为COPD患者选择个体化药物提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年7月—2023年2月于广东医科大学附属第三医院呼吸科门诊就诊的中重度稳定期COPD患者120例作为研究对象,采用随机数字表法分为实验组(n=60)和对照组(n=60)。实验组男32例,女28例,年龄45～76岁,平均(58.23±7.26)岁,病程2～7年,平均(5.76±1.83)年; 对照组男30 例,女30例,年龄48～73岁,平均(56.89±8.91)岁,病程1～8年,平均(5.81±2.12)年。2组患者性别、年龄、病程比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经过医院伦理委员会批准[批准号: (2022科)院伦审第(92)号],所有入选对象均签署知情同意书。

纳入标准: ① 年龄40～80岁者; ② 符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(2018年)》关于COPD的诊断标准者; ③ 经过综合治疗,患者病情改善且相对稳定,为稳定期患者; ④ COPD分级为 2～3级者, 2级为中度[第1秒用力呼气量占预计值的百分比(FEV1%)50%～<80%], 3级为重度(FEV1% 30%～<50%); ⑤ 入组前正在接受LAMA、LABA、ICS等单药或联合治疗的患者需停药2周。排除标准: ① 患者存在支气管扩张、支气管哮喘以及其他可导致限制性通气功能障碍的肺疾病; ② 胸廓畸形、胸腹腔积液、近期胸腔及腹腔手术史及外伤史者; ③ 入组前有任何进展迅速的疾病或立即危及生命的疾病 (如癌症) 者; ④ 心脏血流动力学不稳定者,如急性左心衰、不稳定型心绞痛等; ⑤ 严重肝、肾功能障碍者; ⑥ 精神疾病或认知功能障碍导致不能正常交流者; ⑦ 对本研究吸入剂中所含有药物过敏者; ⑧ 受试者依从性差,未按要求用药者。

1.2 方法

所有患者入组后均给予常规治疗,包括吸氧、抗感染、祛痰和平喘等。实验组在常规治疗的基础上给予IND/GLY(Novartis Europharm Limited生产,国药准字HJ20170390)治疗,每次1吸, 1次/d; 对照组在常规治疗基础上给予SFC(Glaxo Wellcome Production, 注册证号H20150323)治疗,每次1吸, 2次/d。2组患者均连续治疗3个月,比较各组治疗前后治疗有效率、肺功能、血气指标、血清炎症因子水平和不良反应发生率。

1.3 观察指标

(1) 疗效: ① 显效,患者各项临床症状显著减轻至消失,肺功能各项指标显著改善至接近正常水平; ② 有效,患者各项临床症状减轻,肺功能各项指标改善; ③ 无效,患者各项症状和肺功能指标均无改善。总有效率=显效率+有效率。(2) 肺功能: 肺功能检测指标主要包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)和第1秒用力呼气量与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)。(3) 血气指标: 包括动脉血氧分压[pa(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pa(CO2)]和动脉血氧饱和度(SaO2)。(4) 血清炎症因子水平: 主要包括白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。(5) 不良反应: 治疗期间主要通过门诊复查和电话随访等方式记录患者药物不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 临床疗效比较

治疗后,实验组治疗总有效率为91.67%, 高于对照组的75.00%, 差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组患者治疗后临床疗效比较[n(%)]

表2 2组患者治疗前后肺功能指标比较

表3 治疗前后2组患者血气指标比较

2.2 肺功能指标比较

治疗前, 2组患者的肺功能指标FEV1、FVC和FEV1/FVC比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后,实验组和对照组的肺功能指标FVC、FEV1和FEV1/FVC水平均高于治疗前,且实验组各项肺功能指标改善情况优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表 2。

2.3 血气指标比较

治疗前, 2组患者pa(O2)、SaO2和pa(CO2)比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后,实验组和对照组的血气指标pa(O2)、SaO2和pa(CO2)与治疗前比较均改善,且实验组各项血气指标改善情况优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表 3。

2.4 血清炎症因子水平比较

治疗前, 2组患者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后,实验组和对照组IL-6、IL-8、TNF-α和hs-CRP均低于治疗前,且实验组以上血清炎症因子水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表4。

表4 2组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.5 药物不良反应发生情况比较

随访期间,实验组药物不良反应发生率为20.00%, 对照组为21.67%, 但实验组不良反应发生率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表5。

表5 2组患者药物不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

目前中国市场的支气管舒张剂类药物多为单支气管扩张剂,随着GOLD指南的更新,长效双支气管扩张剂的治疗地位明显提高。BENAVIDES-CORDOBA V等[13]、SINGH D等[14]和LIPARI M等[15]的研究结果表明,与单一组分制剂比较,长效双支气管扩张剂可以更好地改善肺功能、减轻症状和减轻COPD急性加重程度,同时不增高不良反应发生率。白春学等[16]研究结果表明,双支气管舒张剂较单药可进一步改善中国亚组患者的肺功能和生活质量,药物安全性与单药相当。HOHLFELD J M等[17]和VOGEL-CLAUSSEN J等[18]研究结果表明, LABA/LAMA对于COPD患者的益处不仅在于对肺功能的改善,还能改善患者心功能。

2017年底,长效双支气管扩张剂IND/GLY正式成为中国首个获批的双支气管扩张药物, 2019年底被纳入新版医保目录。茚达特罗是一种新型的长效β2-受体激动剂,具有松弛气道平滑肌、增加黏液分泌、抑制炎症介质释放、减少乙酰胆碱释放等功能。格隆溴铵能够抑制乙酰胆碱介导的支气管收缩。双支气管舒张剂通过双重作用通路实现药理机制互补、协同增效,能更有效改善症状,提高生活质量,且安全性较好[19]。在制订稳定期COPD患者的治疗策略时除应考虑药物疗效外,还应考虑患者依从性、装置实用和药物不良反应等因素,从而制订最佳诊疗方案,使患者最大获益。虽然中国治疗稳定期COPD 的常用药物仍以LABA与ICS的复合制剂为主,但IND/GLY 因其支气管扩张作用显著,患者依从性好。目前, IND/GLY 已被纳入医保药物目录,固定剂量的吸入双支气管舒张剂在治疗稳定期COPD方面的临床应用前景更广阔。

目前,国外已有关于SFC与IND/GLY疗效与安全性的比较研究。HALPIN D M G等[20]研究结果表明, IND/GLY能够明显改善患者肺功能和呼吸困难等症状,更大程度减缓有急性加重期病史的COPD患者病情的恶化。LAKHOTIA B等[21]研究结果表明,与SFC比较, IND/GLY的成本效益更高。虽然关于IND/GLY的临床疗效得到了肯定,但由于既往研究以欧美人群为主,亚洲人群占比较小,因此关于IND/GLY在临床上的应用需要更多研究证实。

本研究结果表明,与SFC比较, IND/GLY能显著改善中重度COPD患者的肺功能、血气指标及血清炎症因子水平。此外,本研究纳入的患者为亚洲人群,为深入了解LABA/LAMA对亚洲患者的疗效提供了依据。亚洲人群在疾病报告、社会经济因素以及疾病管理实践等方面均与西方人群有所差异,针对亚洲人群的用药探索值得广大医学工作者关注。因此本研究具有一定的创新性和研究价值,能够为COPD患者选择个体化药物提供更多的参考。但本研究存在着一些局限性,主要为样本量较小以及研究时间较短可能对结果产生影响,提醒医学工作者在未来研究中进一步关注IND/GLY 的疗效及临床价值,期待未来有更多相关探索。