芳香化酶抑制剂来曲唑治疗异位妊娠的效果研究

钟菀杞，张 婷，叶丽娟，梁丽霞，胜稳静，刘琛妹，王永莉

（南方医科大学附属小榄医院妇产科，广东 中山 528415）

异位妊娠是指孕卵着床于宫腔外，又被称为宫外孕，是临床常见的急腹症之一。异位妊娠通常出现在输卵管部位，患者会出现阴道流血、停经等表现[1]。相关研究指出，在所有妊娠女性中，异位妊娠患者的占比可以达到1%～2%，同时在辅助生殖中异位妊娠的发生率可以达到2%～5%[2]。近些年，异位妊娠的发生率呈现出逐年递增的趋势。当前，临床上对于异位妊娠患者多采用非手术方式治疗，而制定合理的用药方案可使患者的治疗有效性和安全性得到保障[3]。甲氨蝶呤是临床上治疗异位妊娠的常用药物，可阻止胚胎发育，使其坏死并脱落，实现终止妊娠的目的。来曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂，可抑制乳腺 癌患者雌激素的生成[4]。本次研究以南方医科大学附属小榄医院收治的60 例异位妊娠病例作为研究对象，旨在探讨芳香化酶抑制剂来曲唑治疗异位妊娠的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

择取南方医科大学附属小榄医院2021 年7 月至2023 年3 月收治的60 例异位妊娠患者作为研究对象。病例纳入标准：（1）符合《妇产科学》中的相关诊断标准[5]；（2）符合保守治疗条件；（3）包块直径在4 cm 以内；（4）对研究知晓且同意参与。病例排除标准：（1）发生残角子宫妊娠；（2）发生卵巢妊娠；（3）合并精神疾病；（4）存在严重的肝肾功能障碍；（5）过敏体质。按照随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组各30 例。对照组的年龄范围23 ～38岁，均值（30.23±2.18）岁；停经时间35 ～55 d，均值（46.22±3.41）d；观察组的年龄范围22 ～37 岁，均值（30.30±2.20）岁；停经时间36 ～54 d，均值（46.25±3.13）d。两组一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本次研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组采用甲氨蝶呤（生产厂家：广东岭南制药有限公司，批准文号：国药准字H20074246，规格：5 mg）治疗，肌内注射，0.4 mg·kg-1·d-1，持续用药5 d。观察组采用芳香化酶抑制剂来曲唑（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20133109，规格：2.5 mg）治疗，口服，每次5 mg，每天1 次，持续用药10 d。

1.3 疗效判定标准与观察指标

（1）评估两组患者的临床疗效，评估标准为治愈、有效、无效。经治疗，患者的临床症状消失，B超检查提示包块明显缩小甚至消失，血人绒毛膜促性腺激素水平下降15% 为治愈；经治疗，患者的临床症状有所改善，B 超检查提示包块缩小，血人绒毛膜促性腺激素水平下降但未达到50 IU/L 为有效；经治疗，患者的临床症状无变化，B 超检查提示包块无缩小甚至增大，血人绒毛膜促性腺激素水平未下降甚至增高为无效[6]。治愈率+ 有效率= 总有效率。（2）观察并比较两组患者治疗后的包块消失时间、腹痛消失时间、月经恢复正常时间及血人绒毛膜促性腺激素恢复正常时间。（3）检测并比较两组患者治疗前后的血清孕酮及人绒毛膜促性腺激素水平。抽取患者清晨空腹状态下的肘静脉血3 mL，对血液标本进行离心处理，转速为每分钟3000 转，时间为10 min，得到上层血清，采用化学发光法测定血清孕酮水平，采用酶联免疫吸附法测定血清人绒毛膜促性腺激素水平。（4）观察并记录两组患者治疗期间发生不良反应的情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ² 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的对比

观察组的临床总有效率为73.33%，显著低于对照组的93.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组临床疗效的对比[例（%）]

2.2 两组治疗后临床症状、体征改善时间的对比

治疗后，对照组的包块消失时间、腹痛消失时间、月经恢复正常时间、血人绒毛膜促性腺激素恢复正常时间均短于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组治疗后临床症状、体征改善时间的对比（d，±s ）

表2 两组治疗后临床症状、体征改善时间的对比（d，±s ）

组别包块消失时间腹痛消失时间月经恢复正常时间血人绒毛膜促性腺激素恢复正常时间观察组（n=30）27.33±5.058.77±1.5230.22±5.7220.33±4.60对照组（n=30）19.42±4.026.13±1.3821.74±4.1612.13±2.15 t 值6.7127.0436.5678.845 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 两组治疗前后血清激素水平的对比

治疗前，两组的血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组的血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平均得到改善，且对照组的改善效果优于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后血清激素水平的对比（±s ）

表3 两组治疗前后血清激素水平的对比（±s ）

注：*与本组治疗前相比，P ＜0.05。

组别孕酮（μg/L）人绒毛膜促性腺激素（IU/L）治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=30）8.55±2.786.66±1.82*1176.28±95.52320.35±42.63*对照组（n=30）8.41±2.164.45±1.52*1170.43±89.82251.10±47.32*t 值0.2185.1050.2445.955 P 值0.414＜0.0010.404＜0.001

2.4 两组治疗期间不良反应发生率的对比

治疗期间，对照组的不良反应发生率为33.33%，显著高于观察组的10.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

表4 两组治疗期间不良反应发生率的对比[例（%）]

3 讨论

异位妊娠包括很多种类型，如输卵管妊娠、腹腔妊娠、卵巢妊娠、宫颈妊娠等，其中输卵管妊娠为最常见的类型。当输卵管妊娠患者输卵管未破裂时，常表现为一侧下腹部隐痛或胀痛；当输卵管破裂时，常表现为一侧下腹部突发撕裂样剧痛，且伴有阴道大量出血，甚至引发休克，威胁患者的生命安全[7]。异位妊娠通常是由多种原因导致，如输卵管手术、输卵管功能异常等，也可能与输卵管炎症、受精卵游走有关，使得受精卵未到达子宫位置，而在输卵管等部位着床。相关研究指出，在死亡的孕产妇病例中，有10% 左右是因异位妊娠而死亡的[8]。因此，临床需要重视异位妊娠。对于有生育要求的异位妊娠患者，药物保守治疗非常重要。本研究中，采用芳香化酶抑制剂来曲唑和传统药物甲氨蝶呤对异位妊娠患者进行治疗，结果发现，观察组的临床总有效率为73.33%，显著低于对照组的93.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，对照组的包块消失时间、腹痛消失时间、月经恢复正常时间、血人绒毛膜促性腺激素恢复正常时间均短于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示与芳香化酶抑制剂来曲唑相比，甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效更确切。来曲唑作为芳香化酶抑制剂之一，同时也是人工合成的苄三唑类衍生物，其作用机制如下：（1）作用于中枢系统。来曲唑可作用于卵泡早期，对中枢垂体、下丘脑产生作用，对芳香化酶的活性产生抑制，影响雄激素向雌激素的转化，使机体中雌激素的水平降低，解除雌激素对垂体、下丘脑的负反馈作用，促进内源性促性腺激素的分泌[9]。（2）作用于外周系统。芳香化酶作为雌激素形成的限速酶，可在卵巢中对雄激素向雌激素的转化产生抑制作用，使雄激素短暂聚集，并对卵泡刺激素受体基因的表达产生直接或间接的影响，使卵泡对卵泡激素的敏感度提高，提升卵巢内的雄激素水平，对内分泌和旁分泌因子以及胰岛素样生长因子-1 产生刺激，使其与促卵泡激素起到协同作用，改变机体的激素状态[10]。甲氨蝶呤是临床治疗异位妊娠的传统药物，属于叶酸还原酶抑制剂，可抑制四氢叶酸的生成，同时也是滋养细胞高度敏感的化疗药物之一，其对二氢叶酸还原酶有抑制作用，可以避免二氢叶酸还原成四氢叶酸，同时在嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸合成时可以阻碍一碳基团转移，对DNA 合成有一定的影响，进而可对胚胎滋养细胞的增殖产生抑制作用，促使胚胎死亡并脱落[11]。注射甲氨蝶呤后，患者的输卵管上皮细胞将会出现退行性改变。相关研究指出，甲氨蝶呤能够快速杀死胚胎，治疗异位妊娠疗效确切，且不会影响患者之后的正常妊娠，也不会使其流产率、畸胎率增高，是当前异位妊娠的可靠治疗药物[12]。另外，肌内注射甲氨蝶呤操作简单，注射次数少，费用低，不会对输卵管组织造成破坏，能使输卵管保持通畅，特别适用于有生育要求的年轻异位妊娠患者。本研究结果还显示，治疗后，两组的血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平均得到改善，且对照组的改善效果优于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗期间，对照组的不良反应发生率为33.33%，显著高于观察组的10.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示相比于芳香化酶抑制剂来曲唑，甲氨蝶呤在改善血清孕酮、人绒毛膜促性腺激素水平方面疗效更佳，但其导致的不良反应较多，故用药期间应注意观察，及时发现不良反应并进行处理。

综上所述，在异位妊娠的治疗中，芳香化酶抑制剂来曲唑的疗效没有甲氨蝶呤好，但其安全性相对较高。