18例非免疫受损马尔尼菲篮状菌病临床分析

谭毅刚 李春燕 郑闽莉 邝浩斌

广州市胸科医院 广东广州 510095

马尔尼菲篮状菌病(talaromycosis marneffei,TSM)是由马尔尼菲篮状菌(talaromyces marneffei,TM)感染引起的局部或全身播散性真菌病,主要好发于东南亚国家及我国以广东、广西为主的南方地区,以往多报道好发于获得性免疫缺陷综合征(HIV)、长期中性粒细胞低下、器官移植或自身免疫疾病需长期使用免疫抑制剂导致免疫功能低下者[1],普通患者少见, 然近年来非免疫受损者患马尔尼菲篮状菌病患者逐渐增多,因其起病隐匿、临床症状表现多样,容易误诊及延迟诊断,导致致死率较高。为进一步探讨马尔尼菲篮状菌病患者的临床特征,本研究对某医院2019年3月—2021年12月18例非免疫受损马尔尼菲篮状菌病患者的临床资料进行了回顾性分析及总结。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2019年3月—2021年12月期间在某医院收治的18例非免疫受损马尔尼菲篮状菌病患者的临床病历资料。18例患者中男性16人,女性2人,年龄在14～65岁之间,中位年龄为56岁;其中14～44岁青少年5人,45～59岁中年6人,60～65岁老年7人,45～65岁中老年人年龄段共有13人,占总人数的72.22%。18例患者发病时间在1个月～1年之间,均为在外院拟诊“结核病”或“非结核分枝杆菌肺病”转我院作进一步诊治,部分患者曾转诊多间医院才转入我院,其中有5例患者诊为“肺结核”予抗结核治疗3～8个月效果欠佳再转我院诊治。所有马尔尼菲篮状菌病患者均没有合并HIV感染、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等)、器官移植、肿瘤等基础疾病,均没有长期应用广谱抗生素、糖皮质激素、细胞毒等免疫抑制药物治疗及进行放化疗治疗。

1.2 诊断标准

患者支气管分泌物或肺泡灌洗液、骨髓、血液、皮肤脓液、粘膜等标本进行培养有马尔尼菲篮状菌生长或分泌物进行病原体二代测序检测有马尔尼菲篮状菌感染作为诊断马尔尼菲篮状菌病诊断标准。

1.3 研究方法

回顾性分析患者的一般人口统计学资料、临床表现、辅助检查、治疗愈后等,探讨马尔尼菲篮状菌病的临床特点。

2 结果

2.1 临床表现

本组患者以45～65岁中老年人年龄段为主,共有13人,占总人数的72.22%,临床表现以发热、咳嗽、咯痰为主,18例患者中有7例(38.9%)出现不同程度发热;有15例(83.3%)出现呼吸道症状,主要表现为咳嗽、咯少量白色粘稠痰,其中有4例(22.2%)出现咯血丝痰;6例(33.3%)出现气促症状;4例(22.2%)出现胸痛症状。18例患者中有6例(33.3%)出现颈部淋巴结肿大,右前胸壁溃疡1例(5.6%),左后胸壁脓肿1例(5.6%),右前臂皮肤破损1例(5.6%)。

2.2 实验室检查

18例马尔尼菲篮状菌病患者主要进行实验室检查包括血常规、血肝功能、血降钙素原检测、血γ-干扰素释放试验(T-SPOT)检测、血T淋巴细胞计数、血清学1、3-β-D葡聚糖、血曲霉菌抗原检测、分泌物(痰、支冲液、脓液、骨髓)涂片找抗酸杆菌及培养分枝杆菌生长、分泌物(痰、支冲液、脓液、骨髓)培养细菌及真菌检测。具体结果如下:18例患者中白细胞升高有11例(61.1%),其中有7例白细胞值升高大于20.0×109/L(38.9%),余7例白细胞值均在正常范围,无白细胞下降;血红蛋白下降、中-重度贫血者5例(27.8%),血中-重度蛋白质-能量营养不良者10例(55.6%),血小板值下降者2例(11.1%),血降钙素原值升高5例,血清学检测1、3-β-D葡聚糖阳性3例。血曲霉菌抗原检测均为阴性。血T淋巴细胞计数结果示CD3+、CD4+、CD8+数值有16例(88.9%)均在正常范围,2例患者CD4+数值下降(下降幅度在50%以内)。血T-SPOT检测阳性者2例。分泌物分枝杆菌培养阳性6例(菌型鉴定为结核分枝杆菌2例,鸟分枝杆菌2例,龟-脓肿分枝杆菌1例,亚洲分枝杆菌1例),支冲液检测Gene Xpert MTB/RIF伴TB-RNA检测阳性1例。18例患者中经痰或支冲液培养有马尔尼菲篮状菌生长9例,经皮肺穿肺组织培养有马尔尼菲篮状菌生长1例,颈部肿物脓液培养有马尔尼菲篮状菌生长1例,骨髓穿刺、右前胸壁、左后胸壁、右前臂脓液培养有马尔尼菲篮状菌生长各1例,喉粘膜活检病理、脓液外送病原体二代测序检测(mNGS)有马尔尼菲篮状菌分别为1例、2例。18例患者中除3例进行病原体二代测序检测可以在3 d内确诊外,其余15例患者分泌物培养检测报告需用时8～13 d。18例患者中合并有肺结核病4例(22.2%),非结核分枝杆菌肺病4例(22.2%);合并细菌感染5例(分泌物培养表皮葡萄球菌3例,金黄色葡萄球菌1例,肺炎克雷伯菌感染1例;27.8%);除3例细菌同时合并分枝杆菌肺部外,共10例(55.6%)合并肺部细菌、分枝杆菌感染。合并糖尿病3例。见表1。

2.3 影像学表现及气管镜下表现

18例马尔尼菲篮状菌病患者均进行胸部CT检查,有肺部病灶者15例(83.3%),1例(5.6%)主要表现为咽喉粘膜溃疡,1例(5.6%)主要表现为颈部淋巴结肿大,1例(5.6%)表现为左后胸壁脓肿伴胸腔积液;其中有9例(50.0%)合并颈部及(或)纵隔淋巴结肿大。15例患者肺部病灶主要表现为肺部斑块病灶或各肺叶散在斑点、斑片、条索样、结节状阴影,部分病例见雪花样病灶或呈肺不张表现,其中有2例伴有不规则空洞;单纯为肺部病灶表现有9例,另有6例为肺部病灶并右颈淋巴结肿大1例,肺部病灶并纵隔淋巴结肿大1例,肺部病灶并颈部、纵隔肺门淋巴结肿大2例,肺部病灶、纵隔淋巴结肿大、右侧支气管粘膜肿胀1例,肺部病灶并右前臂皮肤溃疡1例。3例肺外表现分别为咽喉粘膜溃疡1例,颈部及纵隔淋巴结肿大1例,颈、纵隔淋巴结合并左后胸壁脓肿、胸腔积液1例。有11例患者进行了气管镜检查,其中3例患者镜下可见右侧支气管粘膜充血、管腔肿胀性狭窄,需与肿瘤鉴别。

表1 8例非免疫受损马尔尼菲篮状菌病患者临床资料

2.4 预后

18例马尔尼菲篮状菌病患者经确诊后均给予两性霉素B或予伏立康唑、伊曲康唑治疗3～6个月,其中部分病例予两性霉素B静脉治疗2周后再予伏立康唑、伊曲康唑序贯治疗,治愈14例,好转巩固治疗中1例,死亡3例(16.7%)。死亡病例中1例死于血小板下降致颅内出血,2例死于马尔尼菲篮状菌合并感染致多器官功能衰竭。

3 讨论

马尔尼菲篮状菌(talaromyces marneffei ) 旧称马尔尼菲青霉菌( penicillium marneffei) ,随着近年来对青霉菌属的进一步研究发现,广义青霉菌属包括有狭义青霉菌属和篮状菌属(双轮菌亚属的有性阶段),这两个菌属的主要区别是子囊果的不同,狭义青霉菌属具有菌核样的子囊果,子囊果为壁厚、等径的细胞,成熟常需几个月的时间,多数不形成子囊孢子;篮状菌属的子囊果是较软的细胞壁中含有多层交织的菌丝,可在数周内成熟,篮状菌属中的菌种常有深绿色分生孢子,气生菌丝产色素且被包绕,菌落背面为黄色、橙色或红色到紫色。此外,基于 DNA 的真菌研究在18S rDNA和rRNA、钙调蛋白基因等多基因系统发育分析也证明了狭义的青霉菌属和篮状菌属分别属于不同的亚科,将篮状菌属和狭义青霉菌亚属之间的划分变得更加清晰,基于以上原因,修订命名将马尔尼菲篮状菌从马尔尼菲青霉菌分离出来作为新命名系统的有效名称[2-3]。

马尔尼菲篮状菌是一种温度依赖性双相真菌,在25°C时呈菌丝相生长,可因吸入或经皮肤破损处、消化道进入体内,主要侵犯单核-巨噬细胞系统,在细胞内生长繁殖;在37 ℃时转变为具有致病力的酵母相生长,从而导致机会感染的发生[4],在免疫抑制的情况下,可通过网状内皮系统引起危及生命的多器官播散性感染[5-6]。

在既往文献报道中,马尔尼菲篮状菌主要侵犯免疫功能受损的HIV感染者,是继结核病、隐球菌病等之后艾滋病患者的重要机会性感染之一[7],也是艾滋病相关疾病主要死亡原因之一[8],非HIV者感染马尔尼菲篮状菌发病远较艾滋病患者少,经相关检索HIV阴性及非免疫抑制者患马尔尼菲篮状菌病以个案病例报道为多见,少见较大样本量进行分析统计其临床表现及特征[9]。本组患者均为非HIV或免疫受损患者,无服用免疫抑制类药物,临床上以咳嗽、咯少许白痰或血丝痰等呼吸道症状为主要表现,半数患者出现发热,临床症状不典型,发病部位主要表现在肺部(15例,83.3%)、颈及(或)纵隔淋巴结(9例,50.0%),病变主要位于颈部淋巴结及位于胸腔内的肺、支气管、肺门及(或)纵隔淋巴结,病灶在单一系统为9例(50.0%),以局限型为主,其他系统发病少见,骨髓、咽喉、皮肤部位分别为1例发病,本组患者躯干、四肢皮疹、肝脾肿大及消化系统症状罕见,与相关报道在HIV阴性合并马尔尼菲篮状菌病患者以呼吸道为主表现相近[10],然其临床表现以播散型为主,多合并有皮肤、淋巴系统、肝脾等两个或以上系统发病,也有报道可播散到十二指肠、结肠等消化系统[11],与本组患者临床表现有一定差异。在系统性红斑狼疮等免疫受损者及艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者中,则以发热、皮疹、消瘦、咳嗽、胃肠道症状及淋巴结、肝脾肿大为主要表现,呈播散型发病[12-13],其中艾滋病患者血T淋巴细胞CD4+计数中位数值为30.74个/μL,显著低于本组CD4+计数值,这可能为免疫力低下易致病原菌多器官播散原因;本组患者血CD4+T淋巴细胞计数结果多在正常值范围,局限型病例占50%,考虑血CD4+T淋巴细胞值正常时对病原菌播散有抑制作用,但不能避免发病。本组患者以中老年人发病为主,45～65岁区间占72.2%,主要集中于中老年人,其流行病学不详,曾有报道血抗γ-干扰素抗体阳性者易患马尔尼菲篮状菌病[14],付玉姣等[15]也提示了中位年龄相近、血γ-干扰素抗体阳性伴Sweet综合征的马尔尼菲篮状菌患者可能存在免疫缺陷,但本研究组未见合并有Sweet综合征者,其有否相关性有待进一步研究。

本组患者影像学特点呈多种形态改变,缺乏特征性,与肺结核病灶相近似,难以鉴别,与Xinchun Li等[16]报道马尔尼菲篮状菌病患者胸部CT多见多发斑片阴影或结节状病灶,部分伴有空洞及颈部、肺门、纵隔淋巴结肿大影像学改变,与结核病灶相近;另,卢滔等[17]报道1例肺部病变以粟粒样改变为主的马尔尼菲篮状菌病例,均揭示了马尔尼菲篮状菌病患者肺部病灶呈多形性改变,在非结核病专科医院容易误诊为肺结核而出现误治;本组患者均拟诊结核病来我院就诊,其中有8例患者合并患有分枝杆菌肺病(4例为肺结核病,4例为非结核分枝杆菌肺病),病情复杂,更容易出现遗漏诊断,当治疗效果欠佳再进行检查才得以确诊,延误了治疗时间导致病情加重,甚至死亡。本研究组有2例患者行气管镜检查提示支气管粘膜肿胀需与肿瘤鉴别。

本组病例在实验室检测中主要表现为所有患者血白细胞值均无下降,有11例(61.1%)患者血白细胞高于正常值,其中有7例患者白细胞值>20.0×109/L,明显升高,与艾滋病合并马尔尼菲篮状菌患者多以白细胞减少为主要表现有明显差异[18],白细胞升高患者中有5例合并葡萄球菌及肺炎克雷伯菌感染,易误诊为普通肺炎,从而导致漏诊;然除合并细菌感染外仍有6例患者血白细胞升高,是否为马尔尼菲篮状菌侵犯血液系统所致需进一步探讨。本组患者有55.6%出现中度蛋白能量营养不良,27.8%患者合并中度以上贫血;血曲霉菌抗原及血清学1、3-β-D葡聚糖等真菌相关检测均以阴性为主,检测结果缺乏特异性。本组病例确诊主要依赖于分泌物培养有马尔尼菲篮状菌生长,培养周期需8～13 d,较普通病原菌需时长,容易出现漏诊,也延迟了确诊时间,致患者病情加重、因血小板下降及严重感染死亡3例,死亡率为16.7%。另有3例患者因对分泌物进行病原体二代测序检测3 d内提示马尔尼菲篮状菌感染,得以快速诊断,从而得以及时进行治疗。15例患者予两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑等效果良好,治愈14例,仍有1例巩固治疗中。

综上所述,本组病例以中老年人为主、在临床表现及实验室白细胞检测等方面与艾滋病合并马尔尼菲篮状菌患者有明显差异,然本研究组病例数偏少,有待更大样本量进一步统计分析。本组患者起病隐匿、临床症状无特异性,影像学表现与肺结核相似,部分患者合并有分枝杆菌肺病及细菌性肺炎,故容易误诊及漏诊、延误治疗;对于疑似分枝杆菌病患者,PPD皮试或血γ-干扰素检测阴性、分泌物抗酸杆菌检测阴性患者,需警惕是否为马尔尼菲篮状菌感染,或分枝杆菌病治疗效果欠佳时是否合并马尔尼菲篮状菌可能,以早确诊早治疗。