国际上促透技术在化妆品应用中的安全思考

李珊 宋文婷

关键词：促透技术；化妆品；安全性

化妆品是指以涂擦、喷洒或者其他类似方法，施用于皮肤、毛发、指甲、口唇等人体表面，以清洁、保护、美化、修饰为目的的日用化学工业产品[1]。护肤类化妆品旨在通过护肤成分作用于特定皮肤层或皮肤附属器实现护肤功效。皮肤是人体抵御外界侵害的第一重屏障，主要由角质层、活性表皮层、真皮层和皮肤附属器等组成。角质层具有独特的“砖墙结构”，主要由角质形成细胞和脂质等细胞间质组成，是阻碍外源性物质入侵的最主要屏障[2]。角質层的屏障作用，限制了功效成分进入或穿过角质层的速率和程度，进而影响了化妆品功效成分作用的发挥。随着化妆品的不断发展和人们对化妆品功效性的追求，化妆品功效成分是否能够到达皮肤目标部位越来越受到关注。因此，目前已有不少促透技术

化妆品中促透技术的重要性

护肤类化妆品具有润泽肌肤、美白、改善皱纹等功效。除少数作用于皮肤表面的产品外，大多数功效成分均需要进入或穿过角质层屏障进而发挥预期功效。因此，化妆品中的促透是指帮助化妆品功效成分进入角质层或活性表皮或真皮等不同皮肤层，并在该部位积聚并发挥有效作用的过程[3]。

化妆品与药物中促透的主要区别在于化妆品功效成分经皮渗透后积聚在目标皮肤层发挥作用，同时不能或尽量少地进入体循环。不同化妆品的促透要求不一样。例如，防晒霜功效成分不需要促透，只需滞留在皮肤表面起吸收和反射紫外线的作用；保湿产品中脂质等功效成分能够补充角质层脂质物质，在皮肤表面形成一层封闭薄膜，阻止皮肤内的水分流失；美白产品中美白成分应作用于活性表皮的基底层，阻断黑色素的产生；抗衰老产品的有效成分常作用于真皮层的成纤维细胞使皮肤富有弹性[4，5]。化妆品发挥功效的重要前提是化妆品成分具有功效且该功效性成分能透皮吸收到达目标皮肤层。许多化妆品达不到预期的作用效果，很大程度上是因为功效成分难以穿过角质层，不易到达较深层的皮肤部位。因此，化妆品中促透技术的应用越来越受到重视。

化妆品中促透技术的分类

为了克服皮肤屏障、提升化妆品的功效，各类促透方法已被应用在化妆品中。如图1，目前应用于化妆品中的促透技术主要包括以下三大类[6]。（1） 化学促透技术：使用天然或合成促透剂与角质层脂质相互作用，可逆地改变角质层的屏障功能而发挥促透作用，如薄荷醇、丁香油、月桂氮卓酮、乙醇等；（2） 物理促透技术：应用一些物理导入促透方法，改变角质层结构，从而促进功效成分穿过角质层到达皮肤深层，包括微针、离子导入、超声波导入等；（3） 药剂学促透技术：主要通过运用药剂学原理改变活性成分的结构或使用特定结构包裹活性成分，改变角质层结构或增强其流动性而使活性成分透皮能力得到增强，如纳米技术等。这些促透技术在市售化妆品中已有应用。

化妆品中促透技术的安全性问题

（1） 进入血液循环的潜在安全风险

基于化妆品的作用原理和化妆品中原料使用目的，通常希望功效性成分停留在皮肤表面或在不同皮肤部位发挥作用。促透技术的应用帮助打破了角质层“砖墙” 屏障，促进各种成分穿过角质层到达目标皮肤部位。但倘若本该在皮肤层发挥作用的化妆品被吸收进入血液循环，则可能产生全身不良反应。比如，化妆品中促透剂常会与共溶剂丙二醇或乙醇联用，丙二醇和乙醇也具有增强皮肤渗透能力的作用，它们联用具有协同特性，共溶剂用量过多或过少都会影响到促透效果，可能使活性成分在皮肤局部作用与全身作用间产生转化[7]。因此，在开发化妆品时，有必要检测配方成分皮肤储留情况，以及是否会被吸收进入血液循环，从而确定化妆品成分潜在的系统性安全风险。

（2） 缺乏皮肤局部靶向带来潜在危害

化妆品功效成分需要在目标皮肤层储留或进入目标皮肤细胞才能发挥作用。许多功效成分具有美白、抗皱等功效的同时，对皮肤也有一定的刺激性。比如，本该作用于角质层的活性成分进入活性表皮，或本该作用于活性表皮的成分却渗透进入真皮层，都可能对皮肤产生不必要的刺激。促透技术的应用能促进功效成分穿过角质层，但若不能将化妆品成分靶向递送至目标部位，有可能给皮肤带来潜在危害。

（3） 辅料进入皮肤或血液的安全性问题

化妆品中除了含有功效成分，还包括乳化剂、黏合剂、防腐剂、香精等辅料。尼泊金甲酯是化妆品中常用的防腐剂，通常在表皮积累或者进入真皮层或被吸收进入血液。长期使用含有尼泊金甲酯的化妆品，会对皮肤角质形成细胞和成纤维细胞的活性造成影响[8]。除此之外，尼泊金甲酯的体内代谢产物可干扰内分泌，影响机体激素水平，导致内分泌紊乱[9]。在使用促透技术减弱皮肤屏障时，很可能使上述辅料也更加容易地进入皮肤层或体循环，可能引起皮肤的局部刺激甚至全身不良反应[10]。因此，需要促透技术对化妆品成分的促透作用具有选择性。同时，当化妆品使用促透技术时，其配方也应当在保证产品稳定性及有效性的前提下尽量精简，少含或不含引起皮肤刺激性的辅料，或寻找更加安全的成分来替代。

（4） 纳米性质原料的安全性问题

颗粒大小是纳米材料的主要特征，是纳米颗粒产生特殊生物学效应的物质基础。在纳米尺寸下，物质的比表面积更大，可能出现区别于传统原料的性质，如可能更容易穿过生物膜屏障等，因此化妆品中纳米性质原料的安全性应得到高度关注。纳米材料的性质与其质量规格也有很大关系。同一化学物质的纳米性质原料，若粒径、形状、表面包覆等不同，就可能表现出较大差异[11]。

应用纳米性质原料时应当重视生物安全性问题和皮肤毒性问题。例如，制备纳米载体的聚合物材料可能产生免疫原性反应；富含氨基的树枝状聚合物具有大量的表面正电荷，可能导致细胞毒性；微乳液的制备需要添加高浓度的表面活性剂，长期使用可能会不可逆转地改变角质层结构，导致皮肤刺激。随着纳米性质材料（如富勒烯等）在功效性化妆品领域的应用，有必要对其在皮肤、毛囊的吸收和积累以及皮肤毒理学、皮肤代谢动力学和体内代谢毒理学需要进行系统深入的研究[12]。化妆品中的有些纳米颗粒可能导致遗传毒性。尺寸小于10 nm 的纳米颗粒能容易地深入皮肤层和核膜内部，例如富勒烯纳米颗粒因其抗氧化性能被应用于抗衰老、美白等化妆品中，但已有研究证明C60 富勒烯具有遗传毒性[13]。

（5） 物理促透技术的安全性问题

物理促透技术多涉及医疗器械和药物递送的范畴，但一些导入技术也被应用于化妆品，如护肤油产品中。物理促透技术可能增加全身系统的暴露量。其中微针、离子导入等被报道出现透皮的安全性的问题。因此物理促透技术在化妆品方面的应用应给与更多的安全关注和行业规范限制。

微针能穿透皮肤角质层进入皮肤内形成一些微小孔道，化妆品中的活性成分通过这些孔道进入皮肤，达到促进渗透和到达皮肤特定深度的效果[7]。有研究表明，微针在人类前臂皮肤上产生的微小孔道会在2 小时内发生闭合，但当这些部位受到堵塞时，微小孔道闭合的时间可能延长至48～72 小时[10]。如果使用微针后产生的微小孔道不能立即闭合，使皮肤暴露在外部的微生物环境中，易导致感染和免疫原性反应。此外，短期内重复使用微针类产品有可能导致皮肤表面形成疤痕[14，15]。离子导入技术需要施加外部电场，直流电易引起皮肤极化，影响功效成分的递送效率，长期使用甚至会导致皮肤组织受损[16]，因此此类技术应尽量避免直流电的使用。

（6） 经皮促透剂的不合理使用引起皮肤不良反应

在配方中添加促透剂来促进活性成分透皮吸收仍是目前研究最久、应用最广泛的促透手段。理想的促透剂应满足以下条件[7]：①无毒性、无刺激性、无过敏性；②与活性成分及辅料有良好的相容性；③无藥理活性，④去除后，角质层屏障功能能够较快恢复；⑤起效快，作用时间可估计。不同促透剂通过不同机制减弱角质层屏障，对活性成分的促透效果具有选择性，即同一促透剂可能只对部分成分产生促透效果，对其他成分则无效。倘若使用的促透剂与化妆品成分不相匹配，只一味地提高配方中促透剂的浓度，这样不仅促透效果提升甚微，还可能因促透剂浓度过高或与皮肤接触时间过长引起皮肤刺激性或皮肤毒性[17]。目前被报道过的经皮促透剂有三百余种，但尚未能够解决如何理性选择适合于特定功效成分的促透剂这一关键问题。因此，值得注意经皮促透剂不合理使用引发的皮肤不良反应。

结语

促透技术为克服皮肤屏障、递送药物而开发，现已被扩展运用至化妆品领域，以提升化妆品的功效。在应用促透技术开发化妆品时，不仅要注重促透技术的促透能力，更应关注是否能将成分正确递送至皮肤目标部位。在开发化妆品产品时，应检测功效成分皮肤储留情况，是否影响其他皮肤活细胞或被吸收进入血液循环而产生不良影响，从而判断化妆品成分是否能发挥其预期的功效及化妆品是否安全。因此，在促透技术中如何实现化妆品功效成分的靶向递送将是一个值得研究的方向。纳米技术在化妆品领域具有广阔的应用前景，但基于纳米材料的特殊生物学活性，纳米技术的安全性是一个热点问题，有必要对化妆品中应用的纳米材料进行皮肤局部及全身安全性评价。经皮促透剂仍然是目前使用最多的促透技术，研究促透剂与活性成分之间的匹配关系将有助于更好地发挥促透剂的作用潜能，同时也应继续寻找更安全高效的促透剂。