口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂对射血分数保留性心力衰竭疗效及安全性的Meta分析

胡方振，王杨淦，周雅文，曾庆红

武汉大学中南医院综合医疗科（武汉 430071）

流行病学资料显示，目前平均约50%的心衰患者收缩功能正常或接近正常，这种类型心衰通常被称作射血分数保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF），在老年人（≥65 岁）、2 型糖尿病、绝经后妇女、肥胖（BMI＞30 kg/m2）、心房颤动、微血管性心肌缺血、高脂血症和高血压等人群中常见[1]。心衰的传统治疗方法比如ACEI/ARB/β 受体阻滞剂，醛固酮受体拮抗剂等药物被用于延缓心衰的分期和改善临床症状，但一些患者的生活质量仍然很差，甚至预后更差，对HFpEF 疗效暂不明确。近几年的几项大型临床试验研究揭示了新型口服可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）激动剂对HFpEF 的改善作用，主要机制为内源性NO 通过与鸟苷酸环化酶的血红素亚基结合，将三磷酸鸟苷转换为环鸟甘酸（cyclic guanosinc monophosphate,cGMP），cGMP 作为细胞内的第二信使分子，通过激活cGMP 依赖性蛋白激酶等途径产生舒张动脉，扩张冠脉血管，逆转心肌肥厚，抑制交感神经系统以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统等作用[2]。而sGC 激动剂的主要作用为增强NO 和sGC 的亲和力，激活一系列的信号传导通路从而增加cGMP 的产生，而cGMP 的升高与血管扩张、抗纤维化和抗炎作用有关，有利于改善心功能及心室重塑[3-4]。

目前已有大样本、多中心、双盲的随机对照试验针对sGC 激动剂治疗HFpEF 患者的报道，研究发现瑞奥西呱除了对心力衰竭有作用外还对肺动脉高压有较好的效果[5-6]。然而，由于样本的异质性或局限性，其结果尚存争议。因此，有必要对sGC 激动剂进行全面的综述以评估其功能。本研究整合相关文献，采用Meta 分析对sGC 激动剂在6 分钟步行距离测试（6-minute walk distance test,6MWT）、堪萨斯城心肌病问卷物理限制评分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire physical limitation score,KCCQ-PLS）和EuroQol 5维自我报告问卷（EuroQol Group 5-Dmensional Self-report Questionnaire,EQ-5D）指数评分、N-端B 型利钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP）水平、心脏超声指标、全因死亡率和严重心血管不良事件（major adverse cardiovascular events,MACEs）等指标上进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①服用sGC 激动剂（维利西呱、瑞奥西呱、帕利西呱）的HFpEF 患者；②文献类型为 RCT；③发表语种为英文。排除标准：综述、会议摘要和动物实验类文献。同一RCT 研究选择最新发表的文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Embase 和the Cochrane Library 数据库中有关HFpEF 服用sGC 激动剂治疗的随机对照试验，时间截至2022 年10 月。检索的主题词和自由词包括：vericiguat、riociguat、soluble guanylate cyclase stimulator、verquvo、BAY 1021189、BAY63-2521、adempas、diastolic heart failures、heart failure with preserved ejection fraction、normal ejection fraction、diastolic heart failure 等。Meta 分析按照系统评价和Meta 分析的首选报告项目（PRISMA）进行[7-8]。

1.3 文献筛选与数据提取

由2 位研究者按照纳排标准独立对文献资料进行筛选，出现分歧时由第3 名研究者参与讨论。所有文章均导入EndNote X9，并筛选所有收录的文章。使用预先设定的数据提取表从每项纳入的研究中提取数据，如，作者、发表年份、样本量、干预措施和平均随访时间、纳入患者的特征[平均年龄、性别、预估肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）、NT-proBNP、NYHA 分级、左室射血分数、基础疾病和已采用的基础治疗]、MACEs、死亡率和sGC 激动剂干预治疗后的临床结果。

1.4 文献质量评价

根据Cochrane 偏倚风险评估工具进行评估。潜在的偏倚来源包括随机序列生成、分配隐藏、受试者和工作人员盲法、结局评价者盲法、结局数据和选择性报告不完整或偏倚风险不明确等[8]。根据每项偏倚风险大小，划分为“低风险”“风险未知”“高风险”三个等级。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.0 和STATA 15.0 进行数据分析，二分类变量以相对危险度（RR）为指标，定量数据以加权均数差（WMD）为指标。采用χ2检验探讨纳入研究间异质性，并结合I2判断异质性大小，若P＜0.1 且I2≥ 50%，认为研究间存在异质性，采用随机效应模型（REM），通过亚组分析检查异质性的来源，反之则采用固定效应模型。用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索共获得文献235 篇，经逐层筛选，最后纳入6 篇文献。文献筛选过程如图1 所示。

图1 文献筛选流程图Figure 1.Flow chart of literatures screening

2.2 纳入研究的基本特征与与偏倚风险评价结果

纳入的6 项RCT 发表于2013 至2022 年，共包含1 756 例HFpEF 患者。Cochrane 偏倚风险评估结果显示纳入6 项RCT 均为高质量[9-14]，见图2。

图2 纳入文献质量评价Figure 2.Risk bias assessment of included studies

NYHA 心力衰竭分级均为Ⅱ类及以上。口服 sGC 激动剂患者药物剂量分别为：维利西呱1.25～10.0 mg，1 次/d；瑞奥西呱0.5～2.0 mg，3 次/d；帕利西呱40 mg，1 次/d。部分患者有房颤、高血压、糖尿病、冠心病、肾功能不全等合并疾病。所有患者均接受射血分数保留性心衰的基础治疗，如血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensinconverting-enzyme inhibitor,ACEI）、利尿剂、β受体阻滞剂（b-Blocker）、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker,ARB）等。纳入文献的基本特征见表1。

表1 Meta分析中纳入文献的基本特征Table 1.Basic characteristics of the literatures included in the Meta-analysis

2.3 安全性结果

Meta 分析发现，sGC 激动剂治疗组和安慰剂组之间的全因死亡率无显著差异[RR=1.29，95%CI（0.67，2.50），P=0.45]（图3-a）。有6 项试验报告了药物治疗期间发生的MACEs（包括不稳定型心绞痛、心房颤动、心脏骤停、心力衰竭和急性冠脉综合征），Meta 分析显示sGC 激动剂治疗组和安慰剂组之间的 MACEs 无显著差异，[RR=1.16，95%CI（0.80，1.67），P=0.43]（图3-b）。

图3 安全性和有效性指标森林图Figure 3.Forest plot of safety and efficacy indicators

2.4 预后指标结果

3 篇研究[9,12-13]（807 例患者）报告了维利西呱（vericiguat）治疗后KCCQ-PLS 评分的改善[MD=9.99，95%CI（8.86，11.12），P＜0.001]（图3-c）；而帕利西呱（Praliciguat）治疗后的结果显示，两组间无显著差异[MD=-1.90，95%CI（-9.30，5.50），P=0.61]（图3-c）。

随机效应模型的Meta 分析显示，sGC 激动剂试验组和安慰剂组之间的KCCQ-PLS 生活质量评分变化无显著差异[MD=6.37，95%CI（-0.79，13.53），P=0.08]。另有3 篇研究[10,12,14]（389 例患者）报告了EQ-5D评分的变化，Meta分析结果发现，sGC 激动剂治疗组EQ-5D 评分有所改善[MD=0.07，95%CI（0.06，0.08），P＜0.001]（图3-d）。

2.5 运动耐量结果

5 篇研究[9-10,12-14]（813 例患者）报告了6MWT测试的数据，结果显示，sGC 激动剂治疗组6MWT距离较对照组显著改善[MD=7.11，95%CI（5.48，8.74），P＜0.001]（图3-e）。

2.6 心脏功能结果

4 篇研究[10-12,14]（共585 名患者）显示了NT-proBNP 水平从开始到干预结束的变化。因NT-proBNP 或logNT-proPNP 的变化可能会影响合成结果的准确性，本文分别对NT-proBNP和logNT-proPNP 进行了评估。Meta 分析显示sGC 激动剂治疗后的NT-proBNP 水平并未降低[SMD=-1.26，95%CI（-2.92，0.39），P=0.14]，且logNT-proBNP水平也未发生显著变化[SMD=-0.14，95%CI（-0.40，0.12），P=0.28]（图4-f）。

3 个试验[12-14]（772 例患者）调查了治疗后心脏舒张功能指标E/e'的变化，Meta 分析表明sGC 激动剂治疗组和安慰剂组之间无明显差异[MD=-0.94，95%CI（-2.12，0.24），P=0.12]（图4-g）。另有3 个试验[11-12,14]（365 名患者）的分析结果显示，sGC 激动剂治疗组和安慰剂组之间的E/A 值变化无差异[MD=0.07，95%CI（-0.14，0.28），P=0.52]（图4-h）。此外，2 篇[11,13]研究结果表明sGC 激动剂组对LVESD 的数值变化并无改善[SMD=3.57，95%CI（-22.36，29.50），P=0.79]（图4-i）。对于左心房容积（LAV），3 个试验[11-12,14]（364 名患者）的汇总分析结果显示，sGC 激动剂治疗组和安慰剂组之间没有差异[MD=0.35，95%CI（-1.75，2.45），P=0.75]（图4-j）。

2.7 发表偏倚和敏感性分析

新型口服sGC 激动剂对舒张性心衰患者死亡率和MACEs 影响的漏斗图显示基本对称，提示纳入研究的相关文献无发表偏倚（图5）。在逐一排除单项研究后，敏感性分析无显著变化，提示Meta 分析结果稳定、可靠（如图6）。

图6 全因死亡率和主要心血管不良事件敏感性分析Figure 6.Sensitivity analysis for all-cause mortality and MACEs

3 讨论

已有一些系统评价报道sGC 激动剂治疗HFpEF 的有效性和安全性[5-6]。作为更新，最近发表了两项大规模且设计良好的RCT[10,14]。本Meta 分析中，研究人员系统评价和分析了sGC 激动剂治疗HFpEF 患者的所有可用最新临床试验数据，并进行了敏感性分析。

本研究系统分析了口服sGC 刺激剂对HFpEF患者生活质量、心脏功能、预后和安全性的影响。同时，本研究是首个sGC 激动剂针对HFpEF患者心脏舒张功能疗效的评估研究。Meta 分析结果发现，sGC 激动剂与HFpEF 患者的生活质量和运动耐量改善显著有关，但对舒张指标功能无显著影响。此外，与安慰剂相比，三种口服sGC激动剂均未显示出对全因死亡率的有益影响。Armstrong 等[9]研究对纳入病例仅随访了6 个月，考虑到随访时间短，可能尚未显现对全因死亡率的获益。但sGC 激动剂并没有增加HFpEF 患者发生MACEs 的风险。

EQ-5D 评分和KCCQ 评分常用于评估生活质量，这与HFpEF 患者的预后密切相关[14-19]。在Meta 分析中，vericiguat 治疗组和praliciguat 治疗组的EQ-5D US 评分有所提高。KCCQ 评分通常用于评估心力衰竭患者的生活质量，有几种不同的评分方法，包括临床总结评分和总体症状评分。本文选择KCCQ-PLS 分数作为指标，且与6MWT结果密切相关。Meta 分析显示，KCCQ-PLS 评分在vericiguat 治疗组中有所改善。另外，较高剂量的vericiguat（10 mg）对生活质量改善有更好的效果，但riociguat 治疗没有出现剂量依赖性效应[12,15]。在Udelson 等[13]研究中，praliciguat未显示生活质量有任何改善，可能表明治疗时间和剂量对产生有益效果至关重要。Riociguat 在多项研究中常用于治疗肺动脉高压。然而，由于其半衰期短，应用受到限制[20-25]。有研究评估了riociguat 与安慰剂对HFpEF 合并有肺动脉高压患者血流动力学和心脏舒张功能这些主要终点的影响，患者从0.5 mg 开始，每日三次，并逐渐滴定至1.5 mg。结果表明riociguat 不仅对治疗肺动脉高压有益处，而且还对HFpEF 合并有肺动脉高压患者的EQ-5D 评分、6MWT 距离和NT-proBNP水平方面有改善作用[11,14]。

本文还选择了6MWT，NT-proBNP，E/e′，E/A，LAV和LVEDD等指标来评估对心脏功能的影响。NT-proBNP 是心力衰竭的生物标志物，其升高提示心力衰竭进展和预后不良[26-29]。以往研究显示，sGC 刺激剂在降低NT-proBNP 水平方面具有显著效果[9-12]。然而，Meta 分析结果发现，sGC 激动剂对HFpEF 患者的NT-proBNP 数值水平的影响并无显著变化。此外，为了更好地评估sGC 刺激剂在HFpEF 患者中对心脏舒张功能的影响，本文分析了与心脏舒张功能指标密切相关的E/e′、E/A、LAV 和LVEDD 等指标的变化[30-32]。与NTproBNP 的变化一致，sGC 激动剂对这些指标没有显示出改善作用，可能是由于只有少数研究报告了这些指标，样本量不足导致。此外，不同试验之间的药物剂量和随访时间不同可能导致结果产生偏倚。

尽管所有三种sGC 激动剂都未能显示全因死亡率降低，但表现出了良好的耐受性和安全性。Vericiguat 由于其稳定性和耐受性，更适合心力衰竭患者，治疗期间患者无需监测肾功能和血清电解质[9,11]。Riociguat 尽管具有良好的耐受性并且相关的分析提示对运动耐量的改善是有益处的，但肺动脉高压和HFpEF 在NO 介导信号通路上具有相似的病理生理基础，因此还需要进一步评估其对HFpEF 的效果[24]。Praliciguat 是另一种备受关注的sGC 激动剂，适用于HFpEF 患者，目前正在进行许多临床试验评估其治疗效果。

本Meta 分析存在一定的局限性。首先，一些试验纳入了HFpEF 合并严重心包疾病、感染性心内膜炎、急性心肌炎、肝或肾功能不全、中度或重度瓣膜病或肺动脉高压的患者，影响对结果的解释。有3 项RCT 未报告最新结果，缺乏更新数据[9,11,13]。其次，试验结果会因药物剂量以及应用和随访时间而异。最后，有几种常用于评估HFpEF 患者的心脏功能指标，例如E 峰减速时间（DT），等容舒张期（IVRT）和左心房舒张末期容积（LAEDD），但大多数试验尚未报告这些指标。

sGC 激动剂可显著改善运动耐量和生活质量，但对全因死亡率没有确定的有益影响，并且对超声心动图的舒张功能参数也无积极影响。尽管如此，sGC 激动剂可以通过改善运动耐量及生活质量来改善疾病总体严重程度。因此本研究支持临床上使用sGC 激动剂作为HFpEF 患者的附加治疗。然而，仍存在一系列临床实际应用问题需解决，如HFpEF 患者联合使用 sGC 激动剂和其他抗心力衰竭药物时，如何减少或避免体位性低血压和晕厥等不良反应的发生，启动 sGC 激动剂的时机及使用疗程，因此需要更多的临床试验来评估其疗效及安全性。

利益冲突本文无利益冲突。