甲状腺相关性眼病临床试验受试者脱落原因分析及预测模型构建

王 慧，宋雪霏，杨辰玲，王 一，李凌子，周慧芳，李寅炜，孙 静

上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科/上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室（上海 200011）

脱落是指经筛选后随机入组成功的受试者不能完成试验的现象，一般包括退出和失访两种情况[1-2]。甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）是致盲和致残的最常见眼眶病，在弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症（graves disease，GD）患者中的发生率达50%，是一种器官特异性自身免疫病[3-4]。在TAO 临床研究中，脱落的发生使得某些受试者结局数据无法获取而造成数据缺失，这是导致统计分析结果出现偏倚的重要因素，会对临床试验结果的解释及结论的可信度造成明显影响[5-7]。因此，如何控制受试者脱落的发生，是临床研究者应该考虑的重要问题。本文通过回顾性分析TAO 临床研究中受试者脱落发生的原因，收集受试者基线特征数据，建立受试者脱落预测模型，为做好TAO 临床试验受试者管理、提高临床研究质量提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以2017 年11 月至2021 年4 月在上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科参与TAO 临床试验的384 例受试者作为研究对象。共4 项TAO临床试验，其中包括2 项国内多中心研究。

1.2 研究方法

回顾性收集纳入受试者资料，包括性别、年龄、常住地、治疗方式、来源、吸烟情况、突眼度、眼球运动情况、复视情况、CAS 评分、矫正视力及脱落情况。经筛选后随机入组成功的受试者，若出现退出或失访的情况，即记录为脱落。将本研究中384 例TAO 受试者以7 ∶ 3 的比例随机分为训练集（268 例）和验证集（116 例）。

1.3 统计分析

应用R 软件（version 4.2.2）进行数据处理与统计分析。计量资料若符合正态分布用均数与标准差（±s）表示，采用独立样本t检验进行两组间比较，非正态分布则用四分位数M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验；分类资料用频数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。对纳入训练集的受试者资料，采用R 软件的glmnet 程序包进行LASSO 分析，筛选TAO 受试者脱落的影响因素，运用多因素Logistic回归建模，绘制列线图。在验证集中，通过区分度和校准度对训练集所建模型的性能进行评估。区分度用ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）评价，校准度用校准曲线评价。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入384 例受试者，年龄19～78 岁、平均（44.55±13.25）岁，其中男性173 例（45.1%）、女性211 例（54.9%），常住地为上海本地的42例（10.9%）、外地342 例（89.1%），吸烟者87例（22.7%）、非吸烟者297 例（77.3%）。共53例受试者脱落，脱落率为13.8%。脱落原因主要有入组后未治疗（18，33.96%）、未追踪到原因（18，33.96%）、拒绝随访（9，16.98%）、新冠疫情影响（5，9.43%）及电话无人接听（3，5.66%），见表1。训练集与验证集TAO 受试者在各基线特征变量上的差异无统计学意义，见表2。

表1 受试者脱落原因Table 1.Reasons for subjects dropping out

表2 训练集与验证集的特征差异Table 2.Differences of characteristics between the training set and the validation set

2.2 预测因素的筛选

对训练集数据进行LASSO 分析，得到11个潜在预测因子。这些预测因子是LASSO 回归模型中的非零系数，包括性别、年龄、常住地、治疗方式、来源、吸烟情况、突眼度、眼球运动情况、复视情况、TAO 分期和矫正视力，见图1、图2。

图1 调和参数Lambda(λ)与变量筛选路径图Figure 1.Solution path diagram of the harmonic parameter Lambda(λ) and the variable

图2 调和参数Lambda(λ)与模型误差图Figure 2.Harmonization parameter Lambda(λ)and model error diagram

2.3 预测模型的构建

对Lasso 回归筛选出的预测因素，经逐步回归建立多因素Logistic 回归模型，预测受试者脱落情况。其中，治疗方式、吸烟情况、复视评分、来源为受试者脱落的独立预测因子。手术治疗相较于非手术治疗受试者发生脱落的风险降低[OR=0.16，95%CI（0.06，0.40），P＜0.001]；吸烟者相对于不吸烟者发生脱落的风险降低[OR=0.19，95%CI（0.03，0.78），P=0.04]；复视评分越高，发生脱落的风险越低[OR=0.36，95%CI（0.19，0.61），P＜0.001]；分中心受试者相较于主中心发生脱落的风险增加[OR=12.09，95%CI（3.41，48.76），P＜0.001]，见表3。从列线图上可知，各项预测因素均有对应的分数，将各项预测因素所对应的分数累加得到总分，然后根据总分所对应的预测值即可得到预测TAO 受试者脱落的概率（图3）。

图3 预测TAO受试者发生脱落的风险列线图模型Figure 3.Nomogram model for predicting the risk of TAO subjects dropping out

表3 受试者脱落影响因素的Logistic回归分析Table 3.Logistic regression analysis of factors affecting subjects dropping out

2.4 预测模型的验证

在验证集中对训练集模型的区分度与校准度进行验证。对于TAO 受试者脱落预测模型，在验证集中AUC 为0.786，表明模型性能较好，预测验证集人群TAO 受试者发生脱落的准确率为78.6%（图4）。预测模型的校准曲线在验证集中表现出良好的一致性，平均绝对误差（mean absolute error，MAE）为0.034（图5）。

图4 验证集的ROC曲线Figure 4.The ROC curve for the validation set

图5 验证集的校准曲线Figure 5.Calibration curve for the validation set

3 讨论

临床试验的价值在于有效合格病例所提供的实质性证据，受试者招募进度和数据完整性是限制试验整体实施的两项重要因素，提高筛选成功率、尽量减少脱落率，以及尽量低的方案入排违背是项目管理和实施的关键[8-9]。通过此次回顾性分析发现，入组后未治疗、拒绝随访、新冠疫情影响及电话无人接听是导致受试者脱落的主要原因。因此，在知情同意过程中，研究者应向受试者详细介绍项目研究方案，提升受试者认知度，以减少入组后不按要求治疗的情况发生，并记录受试者多个联系方式以备用。

多因素分析的目的是通过控制其它多个混杂因素的影响，找出具有独立作用的影响因素，并估计其效应大小。本次研究结果显示，训练集中非手术治疗受试者为139 人，占比为51.9%，发生脱落的风险高于手术治疗受试者。甲状腺相关性眼病非手术治疗的方式主要有激素类药物治疗、放射治疗及免疫抑制剂治疗等，这些治疗方式治疗周期较长，并给受试者带来不良反应，可能是非手术治疗受试者依从性较差的主要原因。例如使用糖皮质激素可能引起糖尿病、高血压、青光眼、消化性溃疡、骨质疏松和情绪波动[10]。复视评分越高者越不易发生脱落，甲状腺相关性眼病累及眼外肌时会出现复视，使患者无法双眼同视，严重影响患者生活质量，因而对疾病的重视程度增加，这部分受试者在临床研究中一般依从性较好[11]。来源于分中心的受试者，发生脱落的风险较高，可能因为分中心临床研究团队对项目的重视及积极性不够，未能及时联系患者随访，造成患者失访。吸烟者相对于不吸烟者发生脱落的风险降低，以往的研究表明，吸烟者由于视觉功能较低，更有可能寻求医疗帮助，依从性更好[12]。

AUC 是 ROC 曲线下区域的面积，在分类模型中用于判断一个模型分类预测性能，理论上，0.5 ≤AUC ≤1，其值越大说明试验的诊断价值越大[13-14]。校准曲线根据预测的受试者脱落和实际的受试者脱落之间的一致性来描述模型的校准度，45°虚线代表一个完美的预测[15]。本研究利用训练集受试者基线数据，建立受试者脱落的预测模型，并在验证集中绘制ROC 和校准曲线验证模型的区分度和校准度。AUC 在验证集中为0.786，表明模型诊断准确度较好；预测模型的校准曲线在验证集中表现出良好的一致性。

综上所述，可运用本文所建模型对今后开展的TAO 临床试验受试者脱落情况进行预测，但此模型存在影响因素纳入不足及样本量较少的局限性，应探索更多与脱落相关的影响因素，扩大样本量，在实践中不断改进预测模型，协助研究者规范管理临床试验。受试者脱落是由多方面因素导致的问题，很多情况下，研究无法让受试者遵循研究方案治疗，或令其再次返院复查，因此应在出现可能会影响依从性的事件后，及时做好处理及预警方案，并且在得知脱落后尽快收集有用的疗效和安全性信息，并做好相关记录。