卵巢癌治疗路上的曙光——PARP抑制剂显神通

文/刘开江 编辑/ 丙丁

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。由于卵巢癌缺乏特异性症状和缺少用于早期发现的有效标志物，发现时多处于晚期，易转移扩散，因此卵巢癌死亡率占妇科肿瘤的首位，严重威胁女性的健康和生命。

过去几十年，卵巢癌都是以手术为主，化疗为辅的综合治疗，但5年生存率始终徘徊在30%～40%。2018年，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly ADPribose polymerase，PARP）抑制剂在国内上市，重新燃起了我们对卵巢癌治疗的希望。但卵巢癌手术治疗中有哪些技巧和经验？对于复发卵巢癌患者，如何延长无化疗间期？PARP抑制剂在卵巢癌治疗中有哪些困难与挑战？仍旧是临床医生关注的问题。

虽然2018年后卵巢癌的维持治疗出现了突破性的进展，但是卵巢癌治疗最核心、最基石的部分仍然是肿瘤细胞减灭术，包括初次肿瘤细胞减灭术和中间型细胞减灭术。手术中要求对肿瘤做到最大程度的减灭，将肿瘤负荷减到最小程度，术后联合化疗及靶向治疗，患者才会得到更好的治疗效果。虽然微创手术具有创伤小、疼痛轻、恢复快等诸多优点，且已广泛应用于妇科良恶性肿瘤的治疗中，但是对于卵巢癌特别是II期以上的晚期卵巢癌患者，还是应当采用开腹的手术方式行根治性切除，尽量切除盆腹腔的可见病灶，做到满意肿瘤减灭。

R0程度的肿瘤减灭是卵巢癌5年生存率最强的独立的愈后因素。卵巢癌开腹手术理念过去有，现在更应该坚持。对于卵巢癌，特别是晚期卵巢癌应当坚持开腹手术，每一个妇瘤医师应该提高开腹手术技巧，而不应该追求腔镜微创的技巧。想要完成卵巢癌特别是晚期卵巢癌手术，医师应该在手术技巧和手术理念方面注重两个方面的培养，一是提高盆腔廓清术的手术技巧，二是提高上腹部手术的技巧。由于盆腔廓清术要切除肠管或者膀胱，上腹部的手术涉及膈面、脾脏、大网膜的根治切除，或者肝区、脾区病灶的切除，大多数妇科医生对这两类手术不太熟悉。因此要求我们要不断学习，努力提高自身开腹技术，才能顺利和尽可能做到晚期卵巢癌的满意肿瘤细胞减灭术。

对于复发性卵巢癌患者，如何延长再次复发时间？在过去，晚期卵巢癌治疗效果欠佳，即使完成了满意的减瘤手术及规范的化疗，在治疗后一年半到两年左右，约70%的卵巢癌患者出现复发。即使经历再次减瘤手术及化疗，其复发间期也会越来越短，最终走向生命的终结。如何减少复发或者延长复发时间？这是卵巢癌治疗中非常重要的一个问题。PARP抑制剂治疗可以有效延长卵巢癌患者的无病进展期（PFS）和生存期（OS）。可以将卵巢癌复发时间由过去的一年半、两年延长至三年、五年甚至更长时间，同时可以延长无铂间期，有助于在患者复发后再次应用以铂类为基础的化疗方案。因此，从延长卵巢癌患者无进展生存期的角度来讲，靶向治疗对于卵巢癌患者是非常好的选择。各大指南里面也给出了不同的用药方案，较为公认的是对于BRAC基因突变的患者建议用奥拉帕利、尼拉帕利，对于BRACwt/HRD患者可以应用尼拉帕利或者奥拉帕利联合贝伐单抗，而对于HRD阴性的患者可以应用尼拉帕利，尽管疗效有限。

我们相信，随着研究的进展，会有更多的靶向药物或者免疫治疗药物出现，帮助延缓卵巢癌的复发时间，使卵巢癌由绝症变成一种慢性病，从而达到长期管理、带瘤生存的共存境界，甚至将来也有治愈的可能性。

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤里愈后最差的肿瘤，虽然过去几十年中，卵巢癌的手术方式及化疗方案已经得到极大改进，但是卵巢癌的5年生存率仍不尽如人意。近年来，靶向治疗的出现及应用，为改善卵巢癌治疗效果带来了突破性进展。其中，PARP抑制剂是靶向治疗药物的代表，其在卵巢癌中的成功应用使卵巢癌的3年生存率及5年生存率均得到极大的提高，为卵巢癌患者长期生存带来了福音，这是我们期待已久的共同目标。虽然靶向治疗尤其是PARP抑制剂在卵巢癌中的应用，为改善卵巢癌患者的无进展生存期带来了革命性的变化，且PARP抑制剂代表了卵巢癌靶向治疗的方向，但目前的研究表明PARP抑制剂主要对于存在BRAC基因突变或者携带HRD的卵巢癌患者治疗效果更好，这些患者只占上皮性卵巢癌不到50%，还有一半以上卵巢癌患者不能从现有的靶向治疗中获益，因此我们在实际应用中也存在一些挑战和困难。首先，我们对同源重组缺陷的检测还有一些技术上没有解决的问题，对HRD的检测方法国内外不尽相同。所以最大的挑战就是如何提高卵巢癌相关基因的检测手段和准确性。其次，并非所有的卵巢癌患者都存在同源重组缺陷或者BRAC基因突变，对于BRAC基因野生型或不存在HRD的患者如何提高疗效，也是我们面临的一个挑战。

随着PARP抑制剂在国内的普及应用及检测技术的发展，在不久的将来，国内将会拥有一套较为成熟的同源重组缺陷检测方法，更精准，更具有同质性。虽然PARP抑制剂疗法对于存在BRAC基因突变的患者治疗效果优于BRAC基因野生型的患者，但应当认识到BRAC野生型患者可能会存在其他的突变，希望随着科学研究的进展，我们可以及时发现其他治疗靶点，进一步提高卵巢癌患者的生存率，改善生存质量。