慢性乙肝患者长期口服NAs后的肾功能变化及影响因素

葛孝定 项波 刘斐 田洪飞

[摘要] 目的 探討慢性乙型肝炎患者长期口服核苷酸类抗病毒药物（nucleoside antiviral drugs，NAs）治疗后肾功能指标异常发生状况及其影响因素。方法 回顾性分析2020年6月至2021年5月于杭州市西溪医院就诊的慢性乙型肝炎患者98例的临床资料，按照服用药物不同分为恩替卡韦组（ETV组，n=31）、恩替卡韦与富马酸丙酚替诺福韦组（ETV/TAF组，n=18）、富马酸丙酚替诺福韦组（TAF组，n=26）、富马酸替诺福韦二吡呋酯组（TDF组，n=23）。治疗结束后选择简化肾脏病饮食调整工作组方程对所有患者的肾小球滤过率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）进行估算，计算各组肾功能异常率，并选择单因素、多因素Logistic回归分析其影响因素。结果 ETV组、ETV/TAF组、TAF组患者的eGFR水平显著高于TDF组（P<0.05），且肾功能异常发生率显著低于TDF组（P<0.05）；单因素Logistic回归分析显示，年龄、使用TDF治疗、伴有糖尿病是导致慢性乙型肝炎患者肾功能异常的影响因素，差异有统计学意义（P<0.05）；多因素Logistic回归分析显示，年龄、使用TDF治疗、伴有糖尿病是导致慢性乙型肝炎患者肾功能异常的独立危险因素。结论 长期口服NAs治疗慢性乙型肝炎，肾功能指标异常发生率最高的是采用TDF治疗的患者，年龄、使用TDF治疗、伴有糖尿病为患者肾功能异常的独立危险因素。

[关键词] 慢性乙型肝炎；肾功能；核苷酸类抗病毒药物；影响因素

[中图分类号] R512.62      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.019

Incidence and influencing factors of abnormal renal function indexes in chronic hepatitis B patients after long-term oral NAs therapy

GE Xiaoding， XIANG Bo， LIU Fei， TIAN Hongfei

Department of Liver Diseases， Hangzhou Xixi Hospital， Hangzhou 310023， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the occurrence and influencing factors of abnormal renal function indexes after long-term oral nucleotide antiviral drugs （NAs） treatment for chronic hepatitis B. Methods To retrospectively analyze the clinical data of 98 patients with chronic hepatitis B who attended Hangzhou Xixi Hospital from June 2020 to May 2021， and divided into entecavir group （ETV group， n=31）， entecavir and tenofovir alafenamide fumarate group （ETV/TAF group， n=18）， tenofovir alafenamide fumarate group （TAF group， n=26） and tenofovir disoproxil fumarate group （TDF group， n=23） according to different medications. After the treatment， the estimated glomerular filtration rate （eGFR） values of all patients were estimated by selecting the simplified kidney disease diet adjustment working group equation， and calculate the rate of renal dysfunction， and the influencing factors were analyzed by univariate and multi-factor Logistic regression analysis. Results Significantly higher eGFR levels in the ETV， ETV/TAF and TAF groups than that in the TDF group （P<0.05）， and a significantly lower incidence of renal function abnormalities than that in the TDF group （P<0.05）. Univariate Logistic regression analysis showed that age， use of TDF treatment， and concomitant diabetes were the influential factors leading to abnormal renal function in patients with chronic hepatitis B， the difference was statistically significant （P<0.05）. Multi-factor Logistic regression analysis showed that age， use of TDF treatment， and concomitant diabetes were independent risk factors leading to abnormal renal function in patients with chronic hepatitis B. Conclusions Long-term oral NAs for chronic hepatitis B has the highest incidence of abnormal renal function indicators in patients treated with TDF. Age， treatment with TDF， and concomitant diabetes are independent risk factors for abnormal renal function in patients.

[Key words] Chronic hepatitis B; Renal function; Nucleotide antiviral drugs; Influencing factors

慢性乙型肝炎在全球范围内属于一个公共健康问题，相关数据显示约有2.4亿人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）[1]。国内调查显示，1～59岁人群中携带乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）的概率为7.18%，感染HBV的人数约为9300万，其中慢性乙型肝炎人数为2000万[2]。有文献显示，慢性乙型肝炎初治病患发生肾脏病的概率显著高于非慢性乙型肝炎人群[3]。核苷酸类抗病毒药物（nucleoside antiviral drugs，NAs）治疗慢性乙型肝炎，能够快速抑制HBV复制，但治疗后出现肾脏不良反应的相关报道不断增加[4-5]。肾脏不良反应相关实验室指标包括血尿、蛋白尿、钙磷代谢失调、血肌酐值提升等[6]。有研究显示，在使用NAs对慢性乙型肝炎人群进行治疗时，需定时监测肾功能，有助于尽早发现肾功能不全[7-8]。基于此，本研究探讨了慢性乙型肝炎患者长期口服NAs治疗后肾功能指标的异常发生状况及其影响因素。

1  资料与方法

1.1  一般资料

回顾性分析2020年6月至2021年5月于杭州市西溪医院就诊的98例慢性乙型肝炎患者的临床资料，按照服用药物不同分为恩替卡韦组（ETV组，n=31）、恩替卡韦与富马酸丙酚替诺福韦组（ETV/TAF组，n=18）、富马酸丙酚替诺福韦组（TAF组，n=26）、富马酸替诺福韦二吡呋酯组（TDF组，n=23）。纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[9]相关诊断标准；②本次就诊前曾接受NAs治疗。排除标准：①有慢性肾脏疾病史；②年龄不满18岁；③NAs治疗时间不足24周；④由于疗效不佳或药物耐药导致患者在治疗期间更换药物；⑤伴有戊肝、丙肝或其他嗜肝病毒。各组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经杭州市西溪医院医学伦理委员会审议通过［伦理审批号：2021年（科）伦审第39号）］。

1.2  方法

ETV组患者口服恩替卡韦分散片（生产单位：苏州东瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20100129，规格：0.5mg），1片/次，1次/d。TAF组患者口服富马酸丙酚替诺福韦片（生產企业：华北制药华坤河北生物技术有限公司，批准文号：国药准字H20213590，规格：25mg），1片/次，1次/d。ETV/TAF组患者同时口服恩替卡韦分散片、富马酸丙酚替诺福韦片，用药剂量分别与ETV组、TAF组相同。TDF组患者口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片（生产企业：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20173185，规格：0.3g），1次/片，1次/d。4组均持续治疗6个月。

治疗结束后对所有患者的临床资料进行回顾性分析，包括年龄、性别、HBV-DNA检测结果、HBsAg检测结果、治疗史及合并症（包括肾结石、高血压、糖尿病）。比较各组患者的肾小球滤过率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）和肾功能异常发生率。肾功能异常评价[10]：选择选择简化肾脏病饮食调整工作组方程对eGFR进行估算，若患者的eGFR<90ml/（min·1.73 m2）界定为肾功能异常。

1.3  统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素、多因素Logistic回归分析肾功能异常的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  eGFR及肾功能异常发生率比较

ETV组、ETV/TAF组、TAF组患者的eGFR水平显著高于TDF组（P<0.05），且肾功能异常发生率显著低于TDF组（P<0.05），见表2。

2.2  单因素Logistic回归分析肾功能异常影响因素

采用单因素、多因素Logistic回归分析肾功能异常的影响因素，分别对年龄（≥35岁=1，<35岁=0）、性别（男=1，女=0）、HBV-DNA阳性（是=1，否=0）、HBsAg阳性（是=1，否=0）、使用ETV治疗（是=1，否=0）、使用ETV/TAF治疗（是=1，否=0）、使用TAF治疗（是=1，否=0）、使用TDF治疗（是=1，否=0）、伴有肾结石（是=1，否=0）、伴有高血压（是=1，否=0）、伴有糖尿病（是=1，否=0）进行赋值。单因素Logistic回归分析显示，年龄、使用TDF治疗、伴有糖尿病是导致慢性乙型肝炎患者肾功能异常的影响因素，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3  多因素Logistic回归分析肾功能异常影响因素

多因素Logistic回归分析显示，年龄、使用TDF治疗、伴有糖尿病是导致慢性乙型肝炎患者肾功能异常的独立危险因素，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3  讨论

临床研究发现，慢性乙肝患者长时间服用NAs类药物可能会引起肾脏功能受损。相关研究显示，部分NAs类药物在人体代谢后所产生的物质具有一定肾毒性，目前临床对NAs类药物治疗慢性乙肝患者导致的肾功能异常状况缺乏横断面的调查[11-13]，本研究对慢性乙型肝炎长期口服NAs治疗后肾功能异常发生状况及其影响因素进行横断面分析，结果显示，98例慢性乙型肝炎患者中，有12例出现肾功能异常，占比12.50%，其中使用TDF治疗患者的肾功能异常发生率最高。

本研究经多因素Logistic回归分析显示，年龄、使用TDF治疗、伴有糖尿病是导致慢性乙型肝炎患者肾功能异常的独立危险因素。伴随患者年龄的逐渐增大，肾功能不全的发生率也不断增加，这与相关研究结果一致[14]。分析原因，可能是年龄的增加致使肾脏入球小动脉血管的张力增加，同时提升了肾小球硬化比例，从而减少eGFR分泌。因此，对于年龄较大的慢性乙型肝炎患者来说，长期口服NAs治疗期间需重视肾功能监测，以便及早发现其异常情况，及时调整用药方案，以免加重肾脏损伤。相对于ETV，TAF和TDF用于临床治疗慢性乙型肝炎的时间较短，使用人数较少，耐药屏障高[15]。本研究结果显示，ETV组、ETV/TAF组、TAF组患者的eGFR水平显著高于TDF组，且肾功能异常发生率显著低于TDF组。部分患者在接受TDF治疗后会引起肾功能异常，其原因主要是TDF进入血液后迅速水解为替诺福韦[16-17]，部分会随血液蓄积在肾脏等代谢器官引起毒性，TAF相对于TDF的稳定性较高，半衰期较长，进入血液后只有少部分替诺福韦水解，血液中替诺福韦浓度较低，药物蓄积在肾脏等代谢器官较少[18-19]。另外，本研究结果还显示，糖尿病导致的肾小球滤过率增加能够造成肾功能异常，是导致慢性乙型肝炎患者肾功能异常的危险因素。分析原因，当患者合并糖尿病时，机体长时间处于高血糖状态，从而导致一系列血管活性因子反应性增强，引起肾小球滤过压增加，肾小球内高压力导致肾小球毛细血管处于扩张状态[20]，从而对肾脏的排泄功能造成影响，导致eGFR水平明显下降而造成肾功能异常。

综上所述，年龄、使用TDF治疗、伴有糖尿病是慢性乙肝患者肾功能异常的独立危险因素。对于年龄较大、合并糖尿病以及使用TDF治疗的患者，治疗期间要注意对其肾功能指标进行监测。对于合并肾功能不全的患者，应尽可能避免使用TDF或转为使用TAF进行治疗。

[参考文献][1] 王雪， 瞿发林， 戚伟利， 等. 慢性乙型肝炎患者外周血Treg/Th17比值平衡及其对替比夫定治疗效果的影响[J]. 实用肝脏病杂志， 2021， 24（3）： 339–342.

[7] 谢宁， 黄娟秀， 严柳媚， 等. 长期核苷（酸）类抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生相关因素研究[J]. 实用肝脏病杂志， 2021， 24（3）： 423–426.

[17] FISCHER M G， NEWMAN W， HAMMER K， et al. Comparison of renal function between tenofovir disoproxil fumarate and other nucleos（t）ide reverse transcriptase inhibitors in patients with hepatitis B virus infection[J]. Fed Pract， 2021， 38（8）： 363–367.