年龄校正查尔森合并症指数联合尿酸与恶性肿瘤合并肺栓塞住院全因死亡的相关性分析*

伍家利， 滕湘楠， 廖静， 徐珊玲

646000 四川 泸州，西南医科大学附属医院 呼吸与危重症医学科（伍家利）；610041 成都，四川省肿瘤临床医学研究中心，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属肿瘤医院重症医学科（滕湘楠、廖静、徐珊玲）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism， VTE）是恶性肿瘤患者的常见并发症，发生率是普通人群的4～7 倍［1］，肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是VTE的一种类型，是突发致命性的心血管事件之一，是肿瘤患者仅次于肿瘤本身的第2 大死因。本研究通过病例对照研究探讨住院的恶性肿瘤合并PE 患者的死亡危险因素。年龄校正查尔森合并症指数（age-adjusted Charlson comorbidity index， ACCI）［2］是对年龄及合并症进行量化整合的指标，广泛应用于判断各种疾病的预后，本研究引入ACCI 评分，探讨该评分对该类特殊患者的住院死亡的评估价值。

1 对象及方法

1.1 研究对象

使用国际疾病分类第10 版（ICD-10）编码系统检索本院2017 年1 月至2022 年6 月全院出院诊断，使用ICD-10 编码I26 识别PE。根据纳入的恶性肿瘤合并PE 患者住院期间是否死亡分为死亡组和存活组。纳入标准：（1）PE 的诊断标准参照《肺血栓栓塞症诊治与预防指南2018 版》的标准［3］，明确诊断为PE；（2）通过病理学检查明确诊断为恶性肿瘤。排除标准：（1）年龄 ＜ 18 岁；（2）复诊的PE 患者；（3）临床资料不完善。本研究通过医院伦理委员会审查（伦理批件号：SCCHEC-02-2023-039）

1.2 研究方法

收集患者的临床资料，包括年龄、性别、体质指数（body mass index， BMI）、吸烟史、饮酒史、生命体征、基础疾病、危险因素（如：深静脉血栓形成病史、下肢静脉曲张、近期手术/外伤史、长期卧床或制动、深静脉置管、近期感染）、实验室检查等指标。生命体征及实验室检查指标均为恶性肿瘤患者发生PE 后首次采集的数据。对所有纳入的恶性肿瘤合并PE 患者按照ACCI 评分系统计算患者的ACCI评分［2］，ACCI 评分包括对合并症的评分和年龄的评分，不同疾病及不同年龄段的具体得分见表1。分析上述指标对预后转归的影响。

表1 ACCI 评分细则Table 1．Scoring Rules of Age-Adjusted Charlson Comorbidity Index

根据2019 年欧洲心脏病学会指南［4］建议，根据血流动力学、简化肺栓塞严重指数、右心室功能及心肌肌钙蛋白水平对PE 患者进行危险分层。

1.3 统计学方法

应用SPSS 26.0 统计软件对数据进行统计学处理。对符合正态分布的计量资料用±s进行描述，组间比较采用t检验；对呈偏态分布的计量资料用M（Q1，Q3）描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用率（%）表示，组间比较采用χ2检验。对恶性肿瘤合并PE 住院死亡可能的危险因素进行单因素分析后，对有统计学意义的相关因素进行多因素Logistic 回归分析确定独立危险因素。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC），分析不同指标对恶性肿瘤合并PE患者住院期间全因死亡的预测价值。以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较

本研究共纳入253 例患者，其中男性142 例，女性111 例，20 例患者住院期间发生死亡，住院死亡率为7.9%。单因素分析显示，死亡组和存活组在呼吸、脉搏、收缩压、高危PE 发生率、溶栓治疗、远处转移、近期感染、ACCI 评分上差异有统计学意义（P＜ 0.05），死亡组的ACCI 评分中位数为8 分，明显高于存活组（表2）。

表2 不同预后转归恶性肿瘤合并PE 患者一般资料对比Table 2．General Data of Malignant Tumor Patients with Pulmonary Embolism with Different Prognosis

2.2 住院期间恶性肿瘤合并PE 患者实验室指标分析

在实验室检查方面，比较了死亡组和存活组在白细胞计数（white blood cell， WBC）、中性粒细胞计数（neutrophils， NE）、血红蛋白（hemoglobin， Hb）、红细胞压积（hematocrit， Hct）、血小板计数（platelet，PLT）、中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR）、单核细胞淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio， MLR）、血小板淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio， PLR）、血浆纤维蛋白原/白蛋白水平比值（fibrinogen/albumin ratio，FAR）、D-二聚体（D-dimer，D-D）、凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、活化部分凝血活酶时间（active part thrombin time， APTT）、纤维蛋白原（plasma fibrinogen， FIB）、总胆红素（total bilirubin， TB）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）、白蛋白（albumin，ALB）、球蛋白（globulin，GLB）、尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）、肌酐（serum creatinine，Cr）、尿酸（uric acid， UA）、血清钠（sodium，Na）之间的差异，结果显示死亡组WBC、NE、D-D、PT、APTT、TB、ALB、ALT、AST、BUN、UA 与存活组之间差异有统计学意义（P＜ 0.05；表3）。死亡组的WBC、NE、D-D、PT、APTT、ALT、AST、BUN、UA 水平明显高于存活组，死亡组ALB 水平明显低于存活组。

表3 两组患者实验室指标比较Table 3．Laboratory Indexes in Two Groups

2.3 恶性肿瘤合并PE 住院死亡的多因素Logistic回归分析

将死亡组和存活组组间差异有统计学意义的指标作为自变量，预后转归作为因变量，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，ACCI 评分（OR= 1.649，P= 0.006）、WBC（OR= 1.099，P= 0.045）、UA（OR= 1.007，P＜ 0.001）和近期感染（OR= 4.953，P= 0.035）是恶性肿瘤合并PE 患者住院期间发生死亡的独立危险因素，收缩压是恶性肿瘤合并PE 患者住院死亡的保护因素（OR= 0.957，P＜ 0.001）（表4）。

表4 恶性肿瘤合并PE 住院死亡的多因素逻辑回归分析Table 4．Multivariate Logistic Regression Analysis of Risk Factors of Deaths in Inpatients with Malignant Tumor Complicated with Pulmonary Embolism

2.4 ACCI、UA 水平及联合检测对预后的预测价值

绘制ROC 曲线并进行分析，结果如下所示（图1、表5），ACCI 评分、UA 预测恶性肿瘤合并PE 患者住院期间全因死亡的ROC 曲线下面积分别为0.714（95%CI：0.597～0.832）、0.712（95%CI：0.573～0.851），两个指标联合的AUC为0.828（95%CI：0.714～0.915），较单独诊断时高。

图1 ACCI、UA 及联合指标评估恶性肿瘤合并PE 患者预后的ROC 曲线Figure 1．ROC Curves of ACCI， UA and Their Combination in Evaluating the Prognosis of Patients with Malignant Tumor Complicated with Pulmonary Embolism

表5 ACCI、UA 及联合指标对恶性肿瘤合并PE 患者预后的预测价值Table 5．Values of ACCI， UA and Their Combination in Predicting the Prognosis of Patients with Malignant Tumors Complicated with Pulmonary Embolism

3 讨 论

本研究结果显示，恶性肿瘤合并PE 患者的住院死亡率为7.9%，略低于其它文献报道的恶性肿瘤合并PE 患者的死亡率［5-8］，可能是因为本研究的研究对象中危险分层为高危PE 的患者量较少（仅占7.1%），并且92%的患者进行了积极的干预措施；另外，在不同类型肿瘤对PE 预后的影响中，合并胰腺癌、肝癌、食管癌的PE 患者住院死亡率更高［9-10］，而在本研究中，超过一半的肿瘤类型是肺癌，这也可能造成死亡率降低；本研究的随访时间短、样本量较少可能也是死亡率较低的原因。

查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI）［11］是基于多种基础疾病、可简单快速地评价患者病情严重程度的评分系统。既往研究表明，可以应用CCI 评分评估血流动力学稳定的PE 患者的短期预后［8、12-14］，周宸等［8］的研究表明，对于非高危PE 合并恶性肿瘤的患者，CCI 评分越高，死亡风险越高，可以应用CCI 评分预测患者近期死亡风险；Fernández 等［13］的回顾性观察性研究表明，对于肿瘤PE 患者，CCI 是死亡率相关的独立危险因素。年龄也是生存的重要因素，Charlson 等［2］在1994 年对CCI 评分进行了修改，将年龄纳入CCI 进行量化整合，即ACCI，该量表使用简便，可在患者入院询问病史后或从病例资料中快速获得并更全面地评估患者，广泛应用于预测各种疾病的死亡风险，如：肿瘤［15-16］、心力衰竭［17］、感染性心内膜炎［18］等。本研究率先应用ACCI 评分对恶性肿瘤合并PE 患者的住院死亡风险进行评估，发现死亡组的ACCI 评分明显高于存活组，Logistic 回归模型分析证实，ACCI评分是该类患者住院期间死亡的独立危险因素，ROC 曲线显示AUC 为0.714，敏感度与特异度分别为65.0%和63.4%，截断值为8 分，ACCI 评分对预测恶性肿瘤合并PE 患者住院期间死亡有一定的临床价值。

UA 是嘌吟代谢的最终产物，其水平升高与高血压、心力衰竭和心肌梗死等心血管疾病有关［19-20］，并且是心血管疾病死亡的独立危险因素［21］。多项研究结果显示UA 与患者死亡风险呈正相关，可以作为PE 不良预后的预测因子［22-23］，对于不同危险分层的PE，尿酸之间的差异有统计学意义［23-24］。一项纳入337 名PE 合并肿瘤患者的回顾性病例对照研究显示［23］，死亡组血清 UA 水平显著高于存活组，UA 水平的升高可能与PE 患者血流动力学、右心功能有关［25-26］，对判断病情严重程度有提示作用。但在临床工作中，UA 常被忽视，对于此类患者，可重点关注UA 水平。值得注意的是，单用ACCI 或血清UA 水平预测恶性肿瘤合并PE 患者死亡的敏感度和特异性均较低，我们将ACCI 和血清UA 水平联合进行预测，发现敏感度明显升高，特异度下降不明显，AUC 明显升高，提示二者的联合可能有更好的临床应用价值。

WBC 是临床常见的实验室检查指标，与急性冠脉综合征、心力衰竭和缺血性脑卒中等心血管疾病患者的不良结局有关［27］。WBC 参与机体的炎症反应的同时与VTE 的发生有关［28］。来自RIETE 登记处的多中心研究中，纳入3 805 例肿瘤合并VTE的患者，研究结果显示［29］，对于合并VTE 的恶性肿瘤患者，WBC 升高是死亡率增加的独立危险因素，WBC 升高能预测癌症VTE 患者的死亡。另一项回顾性队列研究纳入了667 名PE 患者，结果同样显示［6］，WBC 是 PE 患者短期死亡的独立预测指标（OR =1.099，95%CI: 1.002～1.204）。Venetz 等［27］研究发现，WBC 是PE 患者短期死亡和再入院的独立预测指标，WBC 升高的PE 患者其30 天死亡率、再住院率更高。同时，本研究中死亡组的感染率明显高于存活组，并且近期感染是该类患者住院期间死亡的独立危险因素（OR= 4.953， 95%CI:1.122～21.855），这可能也是导致WBC 升高的原因之一。由于肿瘤患者免疫力低下、营养不良、接受抗肿瘤治疗等因素容易发生感染，并且肿瘤患者发生感染病情更为严重，既往研究显示，感染是肿瘤患者死亡的主要原因之一［30］，加之PE 对患者的双重打击，导致死亡风险增加。但WBC 与PE 合并肿瘤患者的不良结局之间的关系并不清楚，因为WBC 水平的变化受很多因素的影响，如应激、肿瘤的类型及抗肿瘤治疗方式等，因此，对于WBC 是否能作为恶性肿瘤合并PE 患者不良预后的一个指标，值得进一步探讨。

生命体征是临床中最常见的评估患者病情轻重和危急程度的指标，在本研究中，单因素分析显示死亡组与存活组在脉搏、呼吸、收缩压之间差异有统计学意义，多因素分析显示收缩压是恶性肿瘤合并PE患者死亡的保护因素。收缩压可间接反映机体的血流动力学是否稳定，一般来说，对于血流动力学不稳定的收缩压降低的急性PE 患者，死亡率更高［31］，而收缩压较高的PE 患者死亡率较低。在本研究中，死亡组的收缩压明显低于存活组，代表收缩压降低可加剧患者的死亡，而较高的收缩压可对PE 患者起到保护作用。Keller 等［32］的回顾性研究中纳入182 例急性PE 患者，结果显示患者院内死亡与收缩压降低之间存在显著相关，亦表明收缩压是PE 患者的保护因素，与本文的研究结果相符。

综上，本研究发现ACCI、WBC、UA、近期感染是恶性肿瘤合并PE 患者住院期间全因死亡的独立危险因素，较高的收缩压是保护因素，在临床中应对上述因素引起重视；ACCI 联合UA 对预测这类患者的预后有一定的价值。但本研究还存在许多缺陷，如缺乏PE 重要的检查指标：血气分析、心电图、超声心动图、深静脉彩超等，在临床工作中，对于PE 患者应完善上述实验室检查，明确PE 的危险分层以拟定下一步治疗方案。本文是单中心的回顾性研究，患者样本量有限，研究结果尚需多中心大样本的前瞻性研究进行验证。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网（CNKI）科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。