体外诊断试剂临床试验存在的问题与分析

吴丹 李平 鄢峰

体外诊断试剂（In vitro diagnostic reagent，IVD）是用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，除用于血源筛查或采用放射性标记技术的IVD 按药品管理，其他均按医疗器械管理［1］。IVD 临床试验是在特定的临床研究环境下对其临床特性进行的系统性研究，IVD 临床试验结论为产品审评提供科学证据，临床试验监督检查的重点是数据的准确性、有效性、真实性［2］。2016 年7 月 至2022 年10月，江西省药监局共启动七次IVD 临床试验监督检查，涉及8 家IVD 临床试验机构、30 个IVD临床研究项目。本文从临床试验准备、伦理审查、临床试验实施三个方面对监督检查发现的典型问题进行分析，探究问题产生的深层次原因，并提出改进措施，以期为IVD 临床试验规范化提供参考。

1 IVD 临床试验监督检查中发现的问题

1.1 临床试验准备阶段的问题

在临床试验准备阶段，申办者与研究者共同制定临床研究方案。申办者根据临床研究方案建立标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），对所有研究者开展培训。监督检查发现申办者在试验准备阶段的工作做得不够细致。问题见表1。

表1 临床试验准备阶段的问题Table 1 Problems in the preparation phase of clinical trials

1.2 伦理审查阶段的问题

使用剩余样本进行临床研究通常可免除知情同意。《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》［3］对免除签署知情同意书的规定情形：一是项目研究所利用的人体材料或数据可以识别个人身份，目前已无法联系受试者，且该项目不会暴露个人隐私和用于商业目的；二是捐献者已经签署知情同意书，允许所有的医学研究（包括临床试验）利用其样本和提供的信息。当需采集受试者隐私资料时，应制定知情同意书［4］。当进行前瞻性研究时，需要为试验目的重新收集受试者样本和采集身份信息，应获得受试者知情同意［5⁃6］。随着《个人信息保护法》和新版《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》［2］的实施，豁免知情同意的审查更加严格。

在现场监督检查中，发现的伦理审查问题主要为：审查记录的缺失、免知情同意不合规、受试者隐私信息泄露。见表2。

表2 伦理审查方面的问题Table 2 Problems regarding the ethical review

1.3 试验实施阶段的问题

试验实施阶段应满足法规要求。研究者应对试验用样本、试剂、仪器设备、人员进行规范化管理，遵循方案，严格按SOP 操作，及时、准确、真实地记录临床研究过程和数据。申办者应实施监查并保留记录。临床机构对项目实施进行跟踪和质控。监督检查发现的问题见表3。

表3 临床试验实施方面的问题Table 3 Problems regarding the implementation of the clinical trials

2 原因分析

2.1 临床试验准备方面

申办者的临床质量意识薄弱，质量管理范围没有覆盖临床试验过程。对IVD 临床试验的重视程度低，不熟悉现行的IVD 临床试验法规要求及监管动态［7］。临床试验研究的经验和能力不足，选择临床试验机构对资质和条件的考核存在盲目性，在方案制定过程中与研究者缺乏有效沟通。

2.2 伦理审查方面

国内IVD 临床试验开始较晚，其伦理审查的质量管理体系不健全，通常以发展较成熟的药品临床试验伦理审查办法为参考标准。某些伦理审查委员经验不足，甚至缺乏IVD 产品相关专业知识，从而弱化了伦理委员会的审查力度［8］。

2.3 试验实施方面

临床机构对IVD 临床试验质量管理不够重视，多数IVD 临床试验的管理人员非专职，部分机构没有建立IVD 临床试验质量管理制度。申办者对其主体责任认识不到位，认为只要与临床试验机构签订了委托协议，将临床试验所需的资料、试剂和仪器设备交给临床试验机构即可，监查流于形式。研究者方面的原因主要为：经验不足和缺乏培训，开展IVD 临床试验的能力较弱，对临床试验方案理解不到位，不能完全遵循方案开展研究；缺乏质量管理意识，研究过程操作和记录依据个人工作习惯进行，导致方案的偏离或违背既定方案；承担的工作较多，精力不足［7］。此外，在利益驱动下，临床研究以牺牲质量为代价追求进度，数据收集以结果为导向，数据管理体系的不健全已严重影响数据管理质量。

3 提高IVD 临床试验质量的措施

3.1 强化质量管理理念，提高伦理审查质量

伦理委员会是伦理审查的责任主体，其职责为保护受试者权益、维护受试者尊严、促进生物医学研究规范开展［4］。伦理审查的质量评价体系包括两方面：一是伦理审查工作符合法律法规、国际公认的原则、管理制度和SOP 等方面的规定；二是伦理审查工作能持续改进。

为了顺利而高质量地开展伦理审查工作，建议伦理委员会侧重以下几点：伦理委员充分做好会前准备，提前熟悉审查资料；确保伦理审查过程的流程公开、透明、公正；伦理委员应本着科学严谨的态度做出伦理审查决定，审查决定应包括结论和必要的解释。

同时，应重视伦理委员会管理性工作层面的质量提升，主要包括：建立适宜的伦理委员会管理制度和完整的伦理审查SOP，并持续地向研究者和伦理委员提供培训，提高大家对伦理审查工作的认识；对伦理委员的资质、专业背景、培训经历、年度考核提出具体要求；形式审查中对资料的规范性和完整性进行确认，并及时、全面地向研究者反馈；参加伦理审查会并记录存在的问题，持续改进管理质量。

3.2 强化申办者、临床试验机构、研究者三方责任

申办者应当将IVD 临床试验全过程纳入质量管理体系中［9］。在选择临床机构、主要研究者时，进行充分调研，确保其资质和条件符合项目要求。应基于风险管理理念，对临床试验实施监查，将监查重点放在临床试验过程和报告的最重要方面［10］，保障受试者权益，保证数据的科学、准确。

临床试验机构应当重视临床试验质量，从两个方面识别风险以健全质量管理体系，一是临床试验方面，如临床标本采集、试验用IVD、试验方案、数据收集过程、知情同意过程等；二是系统方面，如SOP、信息化系统、人员、设施设备等［11］。例如，为确保筛选样本符合方案要求、信息完整、可追溯［12］，应将临床标本的采集纳入质控，制定SOP并对研究者开展专题培训；为控制人员方面的风险，在选择主要研究者时，应考察其专业能力、工作精力，同时建立研究者奖惩机制［13］。

研究者应与申办者共同制定试验方案，并在试验实施过程中遵循方案，加强对IVD 临床试验监管法规、方案、SOP、IVD 产品知识的学习，加强与伦理委员会、申办者之间的沟通，合理分配临床试验研究的任务和时间，提高临床试验质量管理意识，确保记录和操作的真实和可追溯。

3.3 加强数据管理

数据管理是通过制定完善的管理计划、规范的SOP 及实施过程的质量控制来确保数据的完整、真实、准确和有效［14］。从监管层面分析，应完善现有的法规和技术文件，推进数据采集和管理的全程电子化，为数据管理的人员资质、信息系统、质量保证、安全等多个方面提供标准；培养数据核查人才，增加数据核查频次，对违规的项目进行警告、撤销申请等处罚；利用互联网服务临床试验监管，公开临床试验信息和数据，使过程有迹可循并接受社会监督。从临床机构层面考虑，应将数据管理的时间范围提前至试验设计阶段，加强对现有数据管理员的培训，加强对研究者的培训和监督。对申办者而言，应强化监查员的数据审核职责，管理电子数据的访问权限，保证数据录入和处理过程的盲法。

4 结论

临床试验数据是重要的审评证据。保证临床数据质量需要进行数据管理，数据质量直接影响统计分析结果的真实、完整、准确、可靠［11］。临床试验监督检查是试验数据真实性与合规性的检查。如何提高临床试验质量，获得高水平研究数据？临床试验申办者、研究者、临床机构应充分认识到临床试验前准备工作的重要性、严格遵循方案的原则性、质量控制的必要性，按照医疗器械临床试验质量管理规范要求各尽其责。新版《医疗器械临床试验质量管理规范》的出台，对IVD 临床试验提出更高的要求，药监部门应加强对申办方、研究者、机构管理人员的培训和管理，提高其质量意识，并建立基于产品技术审评工作和风险监管需要的监督检查模式［15］，促进IVD 临床试验朝规范化的方向发展。只有临床试验各参与方共同努力，才能保证临床试验的质量。