恩度联合信迪利单抗注射液治疗晚期结直肠癌的效果及其对血清CA199、CEA、CYFRA21⁃1 水平的影响

田洁 付文华 张媛 张志

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是我国常见的消化道肿瘤中的一种，近30 年来，我国CRC 发病率以及死亡率在逐步升高，为我国常见肿瘤的第4 位［1］。CRC 主要发生于直肠以及直肠与乙状结肠的交界处，常于病情发展至晚期发现，生存率较低，术后常常发生复发以及转移，导致较高的死亡率［2］。化疗作为CEC 的主要治疗方法，能够有效地控制患者的病情进展，提高患者治疗效果，延长患者的生存时间。但是由于化疗后患者常常会出现免疫功能缺陷等现象，影响化疗质量。恩度作为靶向治疗药物，在临床上具有重要作用，能够对肿瘤血管生成的功能进行靶向的抑制，以减少患者治疗出现的副作用。而信迪利单抗注射液是重组人源免疫球蛋白G4 单克隆抗体，通过与程序性细胞死亡受体⁃1 结合并且阻断配体之间的相互作用，恢复患者内源性抗肿瘤t 细胞反应，是临床上常见的抗肿瘤药物之一。本研究为研究CRC 的更佳治疗方案，采用恩度联合信迪利单抗注射液对CRC 患者进行治疗。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年7 月至2022 年7 月安徽淮南朝阳医院肿瘤放疗科收治的102 例晚期CRC 患者，按照治疗方法将患者分为对照组（n=51，接受恩度治疗）和观察组（n=51，接受恩度联合信迪利单抗注射液治疗）。纳入标准：①符合CRC 的相关诊断标准［3］；②年龄≥50 岁；③预计生存期≥6 个月；④患者及其家属均签署知情同意书。排除标准：①合并精神类疾病；②对本研究涉及的药物无法耐受或过敏；③对血、尿、心等检查无法耐受。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经本院伦理委员会审批通过。

表1 一般资料比较［（），n（%）］Table 1 Comparison of General Data［（），n（%）］

表1 一般资料比较［（），n（%）］Table 1 Comparison of General Data［（），n（%）］

1.2 治疗方法

两组均采用奥沙利铂、亚叶酸钙及5⁃氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案进行治疗，其中奥沙利铂（厂商：山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H2012334，规格：0.1 g）：85 mg/m2，静脉滴注2 h，d1；亚叶酸钙注射液（厂商：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000584，规格：10 mL/0.1 g）：200 mg/m2，d1、d2；氟尿嘧啶注射液（厂商：上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格：10 mL/0.25 g）0.4 g/m2，静脉滴注2 h，d1、d2。

对照组在化疗方案的基础上联用恩度（厂商：山东先声麦得津生物制药有限公司，规格：15 mg/3 mL，文号：国药准字S20050088）30 mg，加入0.9%氯化钠注射液42 mL 后采用电子泵以2 mL/h 的速度静脉持续泵入。连续7 d 给药，停药2 周，以21 天为一个治疗周期，连续治疗4 个周期。

观察组在对照组的基础上采用信迪利单抗注射液（厂商：信达生物制药江苏有限公司，规格：10 mL/100 mg，文号：国药准字S20180016），先将稀释用100 mL 0.9%氯化钠注射液抽出20 mL 并弃用，再抽取2 瓶本品注射液（200 mg），一次性转移到上述氯化钠注射液的静脉输液袋中，混匀，静脉输注，1 次/3 周，输注时间为30～60 min。以21 天为一个治疗周期，连续治疗4 个周期。

1.3 指标检测及疗效判定方法

1.3.1 疗效判定［4］

完全缓解：持续4 周以上所有可见目标病灶和非目标病灶完全消失。部分缓解：持续4 周以上维持基线病灶长径总和缩小≥30%的现象。疾病稳定：出现基线病灶长径总和缩小<30%，或增大≤20%的现象。疾病进展：出现基线病灶长径总和增大>20%，或出现新的病灶。疾病控制=完全缓解+部分缓解［4］。

1.3.2 血清学指标检测

于化疗前后，清晨空腹抽取患者静脉血4 mL，以3 000 r/min，离心半径6 cm 的条件离心10 mim 后分离血清，样本储存于-20℃低温冰箱中，采用全自动发光分析仪［厂商：贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司，型号：ACCESS 2］检测CA199、CYFRA21⁃1、CEA 水平，检测试剂为仪器配套试剂［5⁃6］。

1.3.3 PS 分数和身体质量指数

采用身体状况（perform⁃ance status，PS）评分评估患者的生活质量，分值为0～5 分，分值与患者的身体状况呈正相关。身体质量指数是指体重与身高的比值，癌症患者的身体质量指数与患者的身体状况呈正相关［7］。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料均以n（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 方法

2.1 两组患者的临床疗效比较

观察组的疾病控制率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效的比较［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients［n（%）］

2.2 两组患者的不良反应发生情况

治疗2 个周期后，观察组的恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少的发生情况明显少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者不良反应比较［n（%）］Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups［n（%）］

2.3 两组患者治疗前后的血清CA199、CEA、CY⁃FRA21⁃1 水平比较

两组的血清CA199、CEA、CYFRA21⁃1 水平在治疗前进行比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组的血清CA199、CEA、CYFRA21⁃1 水平均低于治疗前，且对照组的血清CA199、CEA、CYFRA21⁃1 水平明显高于观察组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组患者的血清CA199、CEA、CYFRA21⁃1 水平比较（）Table 4 Comparison of serum CA199，CEA and CYFRA21⁃1 levels between the two groups（）

表4 两组患者的血清CA199、CEA、CYFRA21⁃1 水平比较（）Table 4 Comparison of serum CA199，CEA and CYFRA21⁃1 levels between the two groups（）

注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

2.4 两组患者治疗前后的PS 评分和身体质量指数比较

两组的PS 评分和身体质量指数在治疗前比较，差异不具有统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组的PS 评分降低，而身体质量指数提高，且观察组的PS 评分和身体质量指数显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后的生活质量和身体质量指数比较（）Table 5 Comparison of quality of life and body mass index between the two groups before and after treatment（）

表5 两组患者治疗前后的生活质量和身体质量指数比较（）Table 5 Comparison of quality of life and body mass index between the two groups before and after treatment（）

注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

3 讨论

由于早期CRC 缺乏明显的临床症状，患者多于晚期确诊［8］。晚期患者以食欲减退、贫血以及体重降低等表现，肿瘤细胞转移，对机体产生一系列影响。而晚期CRC 患者手术效果一般，预后差，通常以放化疗方法，以尽量延长患者的生存期并提高其生存质量。FOLFOX4 联合恩度的化疗方案在破坏癌细胞的同时，也杀伤正常细胞，降低患者的耐受性，且老年患者的身体机能较差，常合并其他基础疾病，因此治疗的同时降低毒副作用也是临床研究的重点。

程序性死亡配体⁃1（program death ligand⁃1，PD⁃L1）作为程序性死亡1（programdeath 1，PD⁃1）的主要配体，常在恶性肿瘤存在的机体中出现高表达。方宇等［9］研究指出，PD⁃L1 可作为CRC 潜在标志物，可能成为CRC 的免疫治疗靶点。信迪利单抗是我国自主研发的1 类新药，其可通过阻断PD⁃1/PD⁃L1 通路，从而有效阻断免疫检查点的抑制性调节作用，诱导抗肿瘤免疫应答发挥更强的作用，因此，信迪利单抗辅助治疗晚期CRC 患者不仅具有较佳的近期疗效，还能够提高其生存质量及延长生存时间。有研究［10］表示，抗血管生成药物能够促进肿瘤血管功能以及结构的正常化。恩度是国产的新型人血管内皮抑制素，主要是通过抑制肿瘤内血管的生成发挥抗肿瘤的作用，且作为靶向治疗药物，能够减轻治疗过程中对正常细胞的损害［11］。本研究结果显示，观察组的疾病控制率高于对照组；观察组的不良反应发生率低于对照组；治疗后，观察组的PS 评分和身体质量指数高于对照组。蔡江霞等［12］研究指出，晚期CRC 患者应用信迪利单抗辅助治疗，不仅可提高疗效，而且可降低不良反应发生率。于登峰等［13］研究表示，恩度联合化疗方案治疗晚期CRC，能够在不提高不良反应发生率的情况下获得更佳的近期疗效。本研究综合上述两项研究结果进行研究，发现恩度联合信迪利单抗注射液治疗晚期CRC 效果较佳，且毒副作用小，对改善生存质量具有积极意义，与上述研究结果一致。

CA199 是糖蛋白类抗原之一，其水平仅在集体出现肿瘤细胞异常分化等病理过程时，出现明显上升的现象［14］。CEA 是一种能够参与调节机体多种生物学过程的糖蛋白，在CRC 患者中具有高表达［15］。CYFRA21⁃1 是一种广泛存在于恶性肿瘤细胞质中的酸性蛋白质，癌变时，细胞角蛋白片段溶解入血，致CYFRA21⁃1 水平上升［16］。本研究结果显示，观察组血清CA199、CEA、CYFRA21⁃1 水平低于对照组。考虑原因为恩度作为抗血管生成药物，抑制肿瘤血管的生成，联合信迪利单抗以增强患者的抗肿瘤免疫作用，抑制机体肿瘤的发展，从而降低血清CA199、CEA、CYFRA21⁃1 的水平。

综上所述，恩度联合信迪利单抗注射液在晚期CRC 疗效确切，且可降低毒副作用，对改善生存质量具有积极影响，并降低肿瘤标志物的表达水平。