妊娠期高危型HPV 感染及阴道微生态失调对母儿结局的影响

马俊凤 孟颖 焦明远

人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是具有200 多种亚型的双链DNA 病毒，作为一种性传播疾病，好发生于育龄女性，具有高度特异性，若不及时治疗将会引发宫颈癌等病变，严重影响患者生存质量，成为威胁人类生命健康的公卫难题［1］。多数HPV 病毒携带人群可通过免疫系统识别并清除HPV 病毒，但仍有部分人群无法实现自我保护而导致阴道出现持续感染。阴道微生态系统与可导致阴道菌群紊乱、免疫功能受损的HPV 持续感染密切相关，从而增加不良妊娠结局的风险，如早产、胎膜早破等［2］。本研究对5 070 名妊娠期感染高危型HPV 的孕妇进行阴道微生态环境分析，旨在探讨其对母儿结局的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究连续入组2020 年9 月至2021 年9 月在北京市通州区妇幼保健院住院的5 070 例孕妇，根据是否感染高危型HPV 分为高危型HPV 感染组和对照组。纳入标准：①年龄18～45 周岁，孕26～42 周；②单胎妊娠；③数据完整；④3 个月内无阴道药物治疗，1 周内无性生活者。排除标准：①心脏功能异常；②肝肾功能不全；③依从性不佳；④产检时阴道出血；⑤拒绝入组。该研究由孕妇本人及其家属同意并签署知情同意书后，院医疗伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV 感染状态

在孕26～42 周时，收集所有阴道分泌物，置于无菌试管中采集样本。根据试剂盒提供的说明书提取核酸，采用PCR 方式检测HPV 高危型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73 和82 型）［3］。

1.2.2 阴道微生态评价

1.2.2.1 阴道pH 值 将外阴清洗干净后，收集阴道侧壁分泌物，检测其酸碱度，对照精密的酸碱度试纸的色卡。定义pH>4.5 为异常。

1.2.2.2 阴道清洁度 收集阴道分泌物送检观察阴道清洁度，判定标准参考《全国临床检验操作规程》［4］。清洁度分为Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度和Ⅳ度。

1.2.2.3 功能学评价 阴道分泌物中白细胞酯酶活性可判断是否存在白细胞；B 族链球菌和大肠埃希菌经代谢生成β 葡糖醛苷酶；唾液酸糖苷酶由加德纳菌和其他厌氧菌产生，任一阳性均可提示细菌性阴道炎（bacterial vaginitis，BV）；白假丝酵母菌有很强的乙酰氨基葡萄糖苷酶活性，阳性则提示BV或念珠菌性阴道炎。

1.2.2.4 病原微生物 霉菌性阴道炎：悬滴法收集阴道分泌物，对芽孢、菌丝等进行显微镜观察。BV：优势菌为弧形菌，上述功能学指标呈阳性。其中，Nugent 分数0～3 分为BV 阴性，4～6 分为BV 中间型，≥7 分为BV 阳性［5］。

1.2.2.5 微生态评价 阴道pH 值<4.5，阴道清洁度为“Ⅰ～Ⅱ度”，多种功能酶学指标为阴性，显微镜下未见孢子和菌丝，即为“微生态正常”；任一指标异常定义为“微生态失调”［6］。

1.2.3 母儿结局

对分娩方式、阴道微生态评价指标等进行一般临床资料的收集和记录；观察孕妇围产期早产、急产、胎膜早破、胎盘早剥、会阴裂伤、子宫颈上皮瘤样病变、霉菌性阴道炎、子宫肌瘤、产后出血、产褥期贫血、产褥期感染、抑郁状态等妊娠结局及巨大儿、生长受限、低体重儿、胎儿宫内窘迫、分娩伴脐带绕颈、绒毛膜羊膜炎、缺陷儿、死胎、死产等。

1.3 统计学处理

统计学分析采用SPSS 26.0 统计学软件（IBM、Armonk、NY）进行。符合正态分布的连续变量以（）表示，组间比较行独立样本t检验；分类变量采用n（%）表示，行χ2或Fisher 精确检验，双侧检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

高危型HPV 感染组年龄低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），剖宫产史更少且差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组孕妇基线资料比较［（），n（%）］Table 1 Comparison of baseline information between the two groups［（），n（%）］

表1 两组孕妇基线资料比较［（），n（%）］Table 1 Comparison of baseline information between the two groups［（），n（%）］

2.2 阴道pH 值和功能学比较

高危型HPV 感染组阴道pH 值与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。高危型HPV 感染组孕妇阴道pH 值≥4.5、阴道清洁度Ⅲ～Ⅳ度的比率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），白细胞酯酶阳性率、唾液酸苷酶阳性率、细菌性阴道炎、Nugent 评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。高危型HPV 感染组微生态失调率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组孕妇pH 值和阴道菌群比较［（），n（%）］Table 2 Comparison of pH and vaginal flora between two groups［（），n（%）］

表2 两组孕妇pH 值和阴道菌群比较［（），n（%）］Table 2 Comparison of pH and vaginal flora between two groups［（），n（%）］

2.3 分娩方式比较

高危型HPV感染组孕妇自然分娩率和剖宫产率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组孕妇分娩方式比较［n（%）］Table 3 Comparison of delivery methods between two groups［n（%）］

2.4 母儿结局比较

子宫颈上皮瘤样病变、妊娠合并霉菌性阴道炎和产褥期感染等高危型HPV 感染组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组孕妇和胎儿的其他结局差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组孕妇母儿结局比较［n（%）］Table 4 Comparison of maternal and child outcomes［n（%）］

2.5 高危型HPV 感染组微生态正常和失调的母儿结局比较

微生态失调的高危HPV 感染孕妇，其早产、霉菌性阴道炎和分娩发生率较微生态正常HPV 感染组增高，差异有统计学意义（P<0.05），微生态正常组胎儿分娩时伴脐带绕颈发生率高于微生态失调组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 高危型HPV 感染微生态正常与微生态失调的孕妇母儿结局比较［n（%）］Table 5 Comparison of maternal and infant outcomes between pregnant women with normal and dysregulated microecology in high⁃risk HPV infection［n（%）］

3 讨论

人乳头瘤病毒为无包膜、带衣壳的病毒。多数HPV 感染在12 个月内消退。HPV 感染可发生宫颈癌、外阴、阴道癌、生殖器疣、口咽癌等相关性疾病以及孕妇子宫颈上皮瘤样病变［7］。HPV 感染免疫功能低者，因此妊娠期女性更易感，尤其是高危型［3］。正常阴道微生物群多样，约200 多种。若其平衡失调则可能发生感染。既往研究发现，高危型HPV 感染与阴道微生态变化有关且二者均可造成孕妇不良妊娠结局［8⁃9］。因此，探讨高危型HPV 感染与微生态失调对孕妇妊娠结局的影响具有重大临床意义。

本研究通过大样本验证妊娠期高危型HPV 感染后阴道内环境遭到破坏，阴道微生态失调。本研究同时关注微生态功能学的评价。利用阴道微生态系统功能学评价和诊断妇科疾病是一种有效的方式，可以为临床妇产工作提供更加准确和充分的依据，指导临床治疗［2，10］。本研究还发现，在分娩方式上，妊娠期感染高危型HPV 组和对照组差异无统计学意义。然而，一般临床基线资料显示高危型HPV 感染组较对照组剖宫产史更少且差异有统计学意义，说明多次妊娠的孕妇既往若行剖宫产，未对阴道微生态造成干扰，更不易感染高危型HPV。虽然目前认为HPV 有宫内感染的途径，但HPV 感染率却因阴道分娩而大幅上升。Chatzista⁃matiou 等［11］发现HPV 在剖宫产中传播率低于阴道分娩的28%，且可降低围生期内46%HPV 感染风险，说明存在其他如羊水传播的途径［12］。

既往研究显示，女性妊娠期阴道感染可致使如早产、产后子宫内膜炎、胎膜早破等不良妊娠结局。其作用机理各不相同［13］，主要是因为HPV 感染破坏合体滋养细胞功能，妊娠期阴道炎发生率增高，使胎膜早破率增高［14］。在本研究中，高危型HPV 感染组孕妇产褥期感染、子宫颈上皮瘤样病变、霉菌性阴道炎远高于对照组，研究结果表明，怀孕时感染HPV 病毒的高危孕妇出现不良妊娠结局的几率升高。本研究还发现在高危型HPV 感染组孕妇中，微生态失调组早产率高于正常组，此与阴道炎症疾病、阴道微生态紊乱等相关［13⁃15］。研究［15］发现孕晚期阴道微生态失调可预测早产，AUC 达0.828。关于高危型HPV 感染与微生态失调对孕妇妊娠结局的影响是否具有中介作用或交互作用，尚未有充足证据。

综上所述，妊娠期高危型HPV 感染合并阴道微生态失调会增加早产不良妊娠结局的发生率。因高危型HPV 感染可通过不同分娩方式对胎儿进行传播，因此，充分早期筛查，早期干预妊娠高危型HPV 感染合并阴道微生态失调的孕妇可改善妊娠期母儿结局。