原发性卵巢粘液性癌临床特征及预后分析

杨 欢

（曹县人民医院，山东 菏泽 274000）

原发性卵巢粘液性癌（primary mucinous ovarian carcmoma，pMOC）是卵巢上皮－间质来源恶性肿瘤的一种，占卵巢癌的3%～5%[1]。pMOC 在发病机制、遗传分子特征、临床病理特征及预后均不同于其他卵巢上皮－间质来源恶性肿瘤[2]。本研究通过回顾性分析105 例pMOC 临床病理资料，探讨pMOC 的临床特征及预后影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2005 年1 月—2016 年1 月曹县人民医院初治的经病理证实的pMOC 患者105 例，年龄23～74 岁，中位年龄42 岁。分期采用国际妇产科联盟（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO）分期标准，其中早期72 例：I 期69 例、Ⅱ期3 例；晚期33 例：Ⅲ期21 例、 Ⅳ期12 例。

纳入标准：既往无消化系统恶性肿瘤病史，如胃癌、肠癌、阑尾癌等；均已行胃镜、肠镜、CT 等检查排除转移性疾病；均经组织病理学确诊为pMOC。排除标准：同时合并其他恶性肿瘤；合并严重心脑血管疾病影响患者后续治疗者。

1.2 方法 所有患者均行全面分期手术或肿瘤细胞减灭术，全面分期手术切除子宫、双侧附件、大网膜、阑尾；肿瘤细胞减灭术尽可能地切除肉眼可见的肿瘤，切除子宫、双侧附件、大网膜、阑尾、淋巴结肿大的给予清扫淋巴结。48 例患者行再分期手术，其中腔镜肿瘤剔除+再分期手术30 例，开腹肿瘤剔除+再分期18 例。所有患者术后均补充化疗，化疗周期为2～7 个周期；12 例患者进行了术前化疗。化疗方案：奥沙利铂+氟尿嘧啶±贝伐珠单抗30 例（奥沙利铂+氟尿嘧啶24 例，奥沙利铂+氟尿嘧啶±贝伐珠单抗6 例），紫杉醇+卡铂（42 例），奥沙利铂+紫杉醇联合方案（33例），药物具体用量：紫杉醇用量为135～175 mg/m2；卡铂 AUC=3～5；5-氟尿嘧啶600 mg/m2；奥沙利铂600 mg/m2；贝伐珠单抗7.5 mg/kg。

1.3 随访 采用电话、微信回访或门诊复查为主要随访方式。105 例患者随访资料均完整，随访截至2021 年10 月28 日，无失访患者。无进展生存时间（Progression-free Survival，PFS）：从初次手术至进展、复发或无瘤存活患者末次随访的时间。总体生存时间（Overall Survival，OS）：从初次治疗至死亡或存活患者末次随访的时间。

1.4 统计学处理 应用SPSS 20.0 软件进行数据分析，P0.05 为差异有统计学意义。连续变量分析采用t 检验，分类变量比较采用χ2检验、Fisher确切概率法。Kaplan-Meier 法分析生存PFS、OS，Log-Rank 法比较组间差异，采用Cox 回归方法对影响复发、生存相关因素进行多因素分析。

2 结果

2.1 临床病理资料 本研究共纳入pMOC 患者105例，年龄为23～74 岁，中位年龄42 岁。早期患者72 例（68.57%）：I 期69 例，Ⅱ期 3 例；晚期患者33 例（31.42%）：Ⅲ期21 例，Ⅳ期12 例。I期患者中IA 期21 例，IC 期48 例。肿瘤原发于单侧卵巢93 例（左侧卵巢39 例，右侧卵巢54 例），双侧卵巢12 例。105 例pMOC 患者肿瘤平均直径：21 cm（13～30 cm）。72 例pMOC 患者行全面分期手术，33 例患者行肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS)，其中48 例（45.71%）患者行再分期手术，术后均诊断为IC 期（肿瘤平均直径：19.6 cm)，其中腔镜肿瘤剔除+再分期手术30 例，开腹肿瘤剔除+再分期18 例。

2.2 预后 中位随访时间为60 个月（4.5～84 个月），复 发45 例， 死 亡32 例。105 例pMOC 患 者3年、5 年累积OS 分别为79% 和 69.5%。105 例pMOC 患者3 年、5 年累积PFS 分别为68.6% 和57.1%，中位PFS 为60 个月（2～84 个月）。早期（I+Ⅱ期）患者3 年、5 年累积OS 分别为98.6%和 88.9%，3 年、5 年累积PFS 分别为87.5%和79.2%。晚期（III+Ⅳ期）患者3 年、5 年累积OS分别为36.4% 和 27.3%，3 年、5 年累积PFS 分别为27.3% 和 9.1%。

2.3 影响复发、生存的单因素分析 单因素生存分析：晚期、年龄≥45 岁、分化程度差 、未进行化疗、紫杉醇+卡铂联合化疗、腹水/腹腔冲洗液阳性、肿瘤直径>18 cm、肿瘤细胞减灭术残存肿瘤直径≥2 cm 是降低pMOC 患者OS 的重要因素；晚期、年龄≥45 岁、分化程度差 、未进行化疗、紫杉醇+卡铂联合化疗、腹水/腹腔冲洗液阳性、肿瘤直径>18 cm、肿瘤细胞减灭术残存肿瘤直径≥2 cm、CA199 异常是降低pMOC 患者PFS 的重要因素，见表1。

表1 pMOC 患者105 例临床特征与预后影响因素的单因素分析

2.4 影响复发、生存的多因素分析 COX 多因素分析：年龄（HR=9.092，95%CI：3.666～22.550，P0.001）；期别（HR=5.009，95%CI：1.334～18.816，P=0.017）； 残 存 肿 瘤 直 径（HR=0.266，95%CI：0.109～0.649，P=0.004）； 化 疗 方 案（HR=0.196，95%CI：0.083～0.459，P0.001）是影响pMOC 患者PFS 的独立预后因素。年龄≥45 岁、晚期（期别）、残存肿瘤直径≥2 cm、紫杉醇+卡铂联合化疗均是降低患者PFS的独立预后因素。年龄（HR=18.986，95%CI：5.170～69.721，P0.001）； 期 别（HR=11.733，95%CI：2.225～61.877，P=0.004）；残存肿瘤直径（HR=0.101，95%CI：0.027～0.377，P=0.001）是影响pMOC 患者OS 的独立预后因素。年龄≥45 岁、晚期（期别）、残存肿瘤直径≥2 cm均是降低患者OS 的独立预后因素。

2.5 不同pMOC 患者5 年PFS、OS 及化疗方案分析 对IA 和IC 期pMOC 患者进行Kaplan-Meier分析发现，5 年PFS（χ2=0.093，P=0.761）、OS（χ2=0.204，P=0.652）差异无统计学意义。对早期、晚期pMOC 患者进行Kaplan-Meier 分析发现，5 年OS 差异有显著统计学意义（χ2=67.281，P0.001）。对化疗方案进行Kaplan-Meier 分析发现，5 年OS 差异有显著统计学意义（χ2=32.303，P0.001）；奥沙利铂+紫杉醇联合方案与奥沙利铂+氟尿嘧啶±贝伐珠单抗方案对比，差异无统计学意义（χ2=2.704，P=0.100）；奥沙利铂+紫杉醇联合方案（χ2=11.332，P=0.001）与奥沙利铂+氟尿嘧啶±贝伐珠单抗方案（χ2=4.274，P=0.036）均较紫杉醇+卡铂联合方案改善患者5年OS，差异有统计学意义。

3 讨论

pMOC 的主要治疗方式为手术、化疗。大多数在确诊时为FIGO Ⅰ期，预后良好，5 年生存率可高达91%[3]；晚期患者对化疗敏感性差，易出现对铂类原发耐药情况，预后不良[4]。本研究中FIGO Ⅰ期患者65.71%，IC 期占69.56%（48/69），与肿瘤较大（本研究中肿瘤平均直径：19.6 cm）有关，术中易导致肿瘤破裂密切相关，高于既往研究[5]。Kajiyama 等[5]通过对194例患有I 期pMOC 患者研究发现，IA-B、IC1 和IC2-3 期患者的5 年PFS 分别为93.5%、73.0 和79.2%，5 年OS 分别为95.8%、82.5 和82.9%，5年PFS、OS 差异均有显著统计学意义。本研究发现pMOC IA 与IC 期患者在5 年PFS（χ2=0.093，P=0.761）、OS（χ2=0.204， P=0.652）差异均无统计学意义。但本研究中早期患者共12 例复发，复发患者中均为IC 期，均行腔镜下肿瘤剔除+再分期手术，本研究中pMOC I 期患者肿瘤平均直径19.6 cm，微创手术较开腹手术更易导致肿瘤破裂和污染，进而增加患者的复发率。晚期pMOC 患者5 年OS 为27.3%，较其他上皮癌低，主要考虑对化疗的敏感性的差引起[6-8]。本研究中，晚期、年龄≥45 岁、残存肿瘤直径≥2 cm 为降低PFS、OS 的独立不良预后因素，紫杉醇+卡铂联合化疗也是PFS 的独立不良预后因素。Hess V 等[7]研究发现疾病分期是pMOC 患者的PFS、OS 的独立不良预后因素。Massad LS 等[9]通过回顾性分析42例pMOC 患者发现肿瘤分期是早期和晚期pMOC患者生存的最重要预后因素。Firat Cuylan Z 等[6]通过对Ⅲ期pMOC 患者与浆液性上皮性卵巢癌患者进行对比发现，肿瘤细胞减灭术残余肿瘤大小≤1 cm 是影响PFS、OS 的独立预后因素。Das G等[8]对52 例pMOC 患者研究发现，对于晚期患者，尽早进行肿瘤细胞减灭术是影响预后的重要因素。在本研究中，残存肿瘤直径≥2 cm 的患者均为晚期。除此之外，年龄≥45 岁也与OS 密切相关。

本研究pMOC 患者进行二次手术比例较高，为45.71%（48/105）。腔镜肿瘤剔除+再分期手术30 例，开腹肿瘤剔除+再分期18 例。考虑pMOC 通常肿瘤较大，按照术中冰冻病理切片诊断程序仅限于肿瘤的部分区域，冰冻病理与术后病理结果符合率低。既往研究证实，卵巢粘液性肿瘤诊断符合率较其他卵巢上皮来源肿瘤低[10]。Storms AA 等[11]对73 例卵巢粘液性肿瘤冰冻病理与石蜡病理进行分析，诊断不一致率为34%。本研究中诊断不一致率较Storms AA 稍高。

目前对于pMOC 的化疗方案尚有争议，相关研究较少。2020 年NCCN 卵巢癌临床实践指南推荐：ⅠC 期pMOC 患者术后进行观察或辅助化疗，对于Ⅱ～Ⅳ期患者，可采用胃肠型化疗（即结肠癌）或卵巢癌方案进行化疗（紫杉醇+卡铂联合方案、奥沙利铂+氟尿嘧啶/卡培他滨联合方案）[12]。本研究通过比较奥沙利铂+紫杉醇、奥沙利铂+氟尿嘧啶±贝伐珠单抗、紫杉醇+卡铂三组不同化疗方案对pMOC 的PFS、OS 的影响。奥沙利铂+紫杉醇联合方案（χ2= 11.332，P=0.001）与奥沙利铂+氟尿嘧啶±贝伐珠单抗方案（χ2=4.274，P=0.036）均较紫杉醇+卡铂联合方案改善患者5年OS，差异有统计学意义。奥沙利铂+紫杉醇、奥沙利铂+5-氟尿嘧啶±贝伐珠单抗在PFS、OS上差异无统计学意义。Kurnit KC 等[13]通过对52例pMOC 患者术后辅助化疗方案的不同分为胃肠型方案（包含5-氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂或伊立替康）和卵巢癌方案（包含卡铂或顺铂），两组方案均可联合应用贝伐珠单抗。胃肠型较卵巢癌化疗方案相比，可明显改善PFS 和OS，与本研究结果相似。在本研究中奥沙利铂+紫杉醇联合方案为根据基因检测推荐用药，疗效与奥沙利铂+氟尿嘧啶±贝伐珠单抗方案相似，但仍需大样本应用证实。本研究中所有患者均进行术后辅助化疗，早期患者共72 例，5 年生存率91.7%，因此，术后辅助化疗对早期pMOC 患者尚不明确。

综上所述，pMOC 发病率低，主要治疗方式为手术、化疗，早期预后良好，晚期预后不良。晚期、年龄≥45 岁、残存肿瘤直径≥2 cm 为降低PFS、OS 的独立不良预后因素。目前尚无有效靶向药物。进行多中心联合临床试验研究有利于进一步评估不良预后因素，进行遗传分子检测有助于为pMOC 精准靶向治疗提供新的思路。