Potocki-Lupski 综合征及重组人生长激素治疗随诊1 例报告

刘祖娴，姜丽红，刘戈力，陈鑫，王美林

（天津医科大学总医院儿科，天津 300052）

Potocki-Lupski 综合征（Potocki-Lupskisyndrome，PTLS）是由于17p11.2 区域微重复所导致的一类常染色体显性遗传疾病，重复区域大小从0.41 Mb 到19.7 Mb 不等，3.7 Mb 的微重复约占PTLS 的2/3。其主要临床表现是发育迟缓、婴儿期肌张力低下、吞咽困难导致的喂养困难、睡眠呼吸暂停、结构性心血管异常、智力障碍、行为异常、身材矮小、生长激素缺乏相关性低血糖及轻微的面部畸形等。其患病率约为1/25 000[1-2]。本文报道了1 例因身材矮小合并伴智能发育落后前来就诊的PTLS 患儿的临床特点，及其接受重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治疗并随访的临床资料，以提高临床医师对此病的认识及诊治水平。

1 临床资料

患儿，男，6 岁1 月龄，主因身材矮小3 年余伴智力落后于同龄儿就诊于我院儿科门诊。患儿为第1 胎，第1 产，足月自然分娩，否认窒息史。出生身长50 cm，体重3.4 kg。2 岁7 月龄时身高84 cm（-2.41 SD）。生长发育里程碑稍落后（3 个月抬头，5 个月翻身，7 个月会坐，13 个月走路，1 岁半会说简单词语，3 岁会说完整句子），智能发育落后于同龄儿。父亲身高165 cm，母亲身高163 cm，父母外貌及智能均正常。父母非近亲婚配，家族中无类似病史。查体：身高106 cm（-2.58 SD），体重17 kg（-1.79 SD），精神好，特殊面容（前额突出、眼距宽、塌鼻梁、高腭弓），肤色黑，双眼斜视、远视，鸡胸明显，脊柱、四肢无畸形，心音有力，律齐，心率88 次/min，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹软，肝脾肋下未触及，无压痛及反跳痛。外阴Tanner 分期Ⅰ期，阴茎3 cm，双侧睾丸均2 mL。肌力肌张力正常，注意力不集中，多动，冲动，重复刻板行为（反复摆弄纸、笔，撤去纸笔后反应激烈），言语延迟。化验检查：血常规、肝、肾功能、血电解质未见异常。生长激素激发试验峰值9.33 ng/mL，甲状腺功能示促甲状腺激素（TSH）7.235 μIU/mL。肾上腺皮质功能示促肾上腺皮质激素（ACTH）21.5 pg/mL，皮质醇（Cor）28.4 μg/dL。25羟维生素D 27.2 nmol/L。血氨基酸及酰基肉碱检测未见明显异常，尿液有机酸综合检测未见明显异常。心脏彩超：三尖瓣轻度反流，左室收缩、舒张功能正常。甲状腺B 超示未见明显异常。肾上腺B 超：双侧肾上腺区未见明显肿物。腹部B 超：肝胆胰脾及双肾未见明显异常。颅脑磁共振成像（MRI）：脑白质斑点状异常信号（考虑脱髓鞘斑?），部分副鼻窦炎性改变。垂体MRI 示垂体形态正常，高度6 mm，信号未见异常，垂体柄居中，无增粗，视交叉无移位。韦氏儿童智力量表测试示语言智商（VIQ）79，操作智商（PIQ）68，全量表智商（FIQ）73，属于临界范围。

遗传学检查：患儿于外院完善染色体微阵列检查，对核基因组进行拷贝数变异分析结果显示其染色体17p11.2 区域存在约3.7 Mb 的杂合重复，该区域包含主要的功能基因RAI1、FLCN、ALDH3A2等，该区域拷贝数变异（CNVs）与Potocki-Lupski 综合征相关。结合患儿临床特点及染色体微阵列检测结果，PTLS 诊断明确。本例患儿的重复片段中还包含与努南综合征发病相关的PTPN11、SOS1、SHOC2、CBL 基因[3]。

治疗：家属要求改善患儿身高的意愿强烈，查阅国内外文献，有应用rhGH 治疗PTLS 患者的先例，并未报道治疗后出现不良反应[4]，遂予患儿rhGH 0.13 IU/（kg·d）皮下注射，维生素D800 IU/d，左旋甲状腺素片12.5 μg/d，并嘱其针对自闭症行为进行行为干预，患儿于我院门诊定期随诊，现已治疗1 年9个月，患儿目前7 岁11 个月，身高121.5 cm（图1），由治疗前的-2.58 SD 增长至-1.23 SD，平均年身高增长速率为8.86 cm/年。治疗期间检测血常规、肝肾功能、甲状腺功能、空腹血糖胰岛素均正常，胰岛素样生长因子（IGF）-1 及胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGF-BP3）均在正常范围内，复查肾上腺皮质功能正常，25 羟维生素D 较前上升（随诊结果见表1），复查头颅MRI 示双侧大脑半球、脑干及小脑形态、信号均未见明显异常。复查垂体MRI 示垂体形态正常，高度5.6 mm，信号未见异常，垂体柄居中，无增粗。监测心脏彩超示三尖瓣轻度反流，左室收缩、舒张功能正常。未出现脊柱侧弯。韦氏儿童智力量表测试示VIQ=55，PIQ=58，FIQ=55，属于智力低下范围。患儿6 岁7 个月（rhGH 治疗6 个月）监测睾丸B超示左侧精索鞘膜积液，于外院行精索鞘膜积液手术，术后未见不良反应。

表1 患儿接受rhGH 治疗随诊表

图1 患儿身高、体重百分位曲线图[5]

2 讨论

Potocki-Lupski 综合征是临床上罕见的染色体病，是由于包含RAI1（retinoic acid induced 1，维甲酸诱导1）在内的17p11.2 微重复所致。临床特点包括以发育迟缓、婴儿期肌张力低下、吞咽困难导致的喂养困难、睡眠呼吸暂停、结构性心血管异常、智力障碍、行为异常（包括注意力不集中、多动、沟通障碍、重复刻板行为、自闭症）、身材矮小、生长激素缺乏相关性低血糖及轻微的面部畸形（三角脸、宽额头、高腭弓）等[1-2，6]。另外，畸形足、肾脏异常、远视、斜视、轻度高频感神经听力损失、错颌畸形、肾上腺皮质功能不全、脑白质异常等不常见表现也有报道。染色体微阵列分析技术（chromosome microarray analysis，CMA）是本病的首选检测方法[7]。

尽管在17p11.2 微重复的序列范围内有许多基因，但有文献报道，导致PTLS 发生的的最小的重叠区域长度为125 kb，这其中仅包括RAI1，证明了RAI1 在PTLS 的表型中起关键作用[8]。动物实验也佐证了RAI1 是该表型的剂量敏感基因[9]。RAI1在许多组织中都有表达，它编码的转录因子直接参与神经元发育与神经分化、突触传递，这与PTLS 的行为异常表型相关[2，9-10]，该基因还与细胞生长和细胞周期调节、骨骼和骨骼发育、脂质和葡萄糖代谢、行为功能和昼夜活动有关[2，11]。另外，FLCN 编码滤泡素，在肾脏中高度表达。PTLS 的肾脏表型与小鼠模型均表明FLCN 可能是肾脏异常的一个潜在因素[11]。

有文献报道，37 例PTLS 患者有9 例存在身材矮小。其中有2 例患者确诊存在生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD），1 例患者垂体MRI 显示脑垂体存在异常（垂体体积小、垂体后叶组织异位、垂体柄缺失），这3 例患者以及另外2 例身材矮小但未诊断GHD 的患者进行了生长激素治疗，身高均从中获益[4]，但这5 例患者均未报道存在努南综合征（Noonan syndrome，NS）相关基因。本例患者应用生长激素治疗1 年9 个月，身高共增长1.35 SD，平均年身高增长速率为8.86 cm/年，提示治疗有效。因此对于矮小的PTLS 患者，可以适当考虑予以rhGH 治疗。

由于本例患者的重复片段中还包含PTPN11、SOS1、SHOC2、CBL 基因，这些基因与NS 的发病相关，NS 的常见临床表现包括特殊面容、先天性心脏病、身材矮小、胸廓畸形、视力异常等[3]。目前，关于17p11，2 微重复区域内包含NS 相关基因罕有报道，由于NS 与PTLS 的部分临床表型相重叠，这可能会导致重叠临床表型（身材矮小、鸡胸、远视、特殊面容、智力障碍等）的加重。国外有文献报道，PTLS 患儿的语言能力会随年龄增长及言语治疗改善[1]，但本例患儿智力测试趋势显示与经典PTLS 患儿不同，这可能与其重复区域内包含NS 相关基因，从而使得智力受损有关。

综上所述，本文报道了1 例以身材矮小伴智力落后就诊的患儿，患儿存在匀称性身材矮小、远视、鸡胸、特殊面容、自闭症谱系障碍等表现。染色体微阵列检查提示存在包含RAI1 在内的17p11.2 区域3.7 Mb 微重复，诊断PTLS，同时重复区域内还包含PTPN11 等NS 相关基因，这可能导致两种综合征中重叠表型的加重。此外，rhGH 可作为改善PTLS 合并NS 的患儿身高的治疗方法，但由于目前没有大样本量及足够疗程的随访资料，其安全性及有效性还有待进一步的研究。