KIF15在肿瘤中的研究进展

曹凯磊　奚沁华

【摘要】 驱动蛋白家族成员15（kinesin family member 15，KIF15）是驱动蛋白超家族的一员，在有丝分裂和神经元发育中发挥重要作用，近年来关于KIF15在肿瘤中的研究逐渐增多。KIF15在多种恶性肿瘤中高表达，例如肺癌、胰腺癌、肝细胞癌等，且与患者的不良预后密切相关。此外，相关研究通过体内体外实验证实KIF15通过不同信号转导通路发挥促癌作用。虽然具体分子机制尚未完全明确，但KIF15有望成为恶性肿瘤药物治疗新靶点。本文就KIF15的结构、功能及其在肿瘤中的作用做一综述。

【关键词】 KIF15 肿瘤 驱动蛋白 生物学功能

Research Progress of KIF15 in Tumors/CAO Kailei， XI Qinhua. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： -164

[Abstract] Kinesin family member 15 （KIF15） is a member of kinesin superfamily proteins， which plays an important role in mitosis and neuronal development. In recent years， the research on KIF15 in tumors has gradually increased. KIF15 is highly expressed in many malignant tumors， such as lung cancer， pancreatic carcinoma， hepatocellular carcinoma and so on， and it is closely related to the poor prognosis of patients. In addition， related studies have confirmed that KIF15 plays a role in promoting cancer through different signal transduction pathways in vivo and in vitro. Although the specific molecular mechanism is not completely clear， KIF15 is expected to become a new target for drug therapy of malignant tumors. This article reviews the structure， function and role of KIF15 in tumors.

[Key words] KIF15 Tumors Kinesin Biological function

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.038

驱动蛋白超家族（kinesin superfamily proteins，KIFs）是一组微管（microtubule，MT）依赖的分子运动蛋白，具有三磷酸腺苷酶（ATPase）活性和运动特性。1985年至今，在哺乳动物中发现的KIFs成员超过45个，研究者通过系统命名将其细分为14个亚家族，为kinesin1～kinesin14[1]。根据其在细胞中的功能可分為两大类：一类高度保守，可以水解ATP获得能量并沿着MT将细胞器、蛋白质复合物和mRNA运输到特定的目的地[2]；另一类成员则在有丝分裂和胞质分裂的不同阶段发挥关键作用[3]。此外，后者还含有一类特殊的染色体驱动蛋白，它们具有特定的DNA结合结构域，主要介导染色体臂和特定微管之间的相互作用，称为染色体驱动蛋白（chromokinesins），主要包括kinesin4、kinesin10和kinesin12[4-6]。

驱动蛋白家族成员（KIF）在真核细胞中的纺锤体形成、染色体聚集和排列，以及胞质分裂中发挥重要作用[7]，而KIF的异常表达与多种癌症的发生、发展及不良预后密切相关。例如KIF11可驱动胶质母细胞瘤的侵袭、增殖和自我更新[8]；KIF14促进胃癌的进展与转移，与患者的不良预后密切相关[9]；KIF4A可作为肺癌的预后生物标志物和治疗靶点[10]。KIF15属于chromokinesins，主要参与有丝分裂和神经元发育，在多种恶性肿瘤中高表达。此外，有研究发现Eg5（kinesin-5）与KIF15的功能部分存在重叠，当Eg5活性抑制时，KIF15发挥补偿机制继续完成纺锤体的组装，这是临床上单用Eg5抑制剂治疗肿瘤失败的重要原因[11-12]。KIF15可以替代Eg5的功能，并且本身可作为潜在药物治疗靶点，本文将对KIF15的结构、生物学功能及其在肿瘤中的表达和作用机制进行阐述。

1 KIF15的结构及分布

1.1 KIF15的结构 KIF15又称Hklp2，最早发现于非洲爪蛙细胞中，属于kinesin12家族[13]。KIF15定位于3号染色体短臂21区域（3q21），编码

1 388个氨基酸序列，其基本结构主要包括N端运动结构域、茎部的α-螺旋卷曲螺旋域和C端尾部区域[14]。KIF15的寡聚状态取决于纯化过程中使用的缓冲液的离子强度，生理离子强度下KIF15可组装成稳定的四聚体，而高离子强度的溶液中则以二聚体为主。目前两种形态对于KIF15的生理特性及其作用的影响仍未明确，最近Mann等[15]通过单分子成像证实有丝分裂或间期提取物中的KIF15是四聚体。

目前功能性KIF15中主链的排列仍有待确定，可以明确的是KIF15的N端运动结构域内包含一个MT结合位点；茎部的α-螺旋卷曲螺旋延伸至羧基末端的亮氨酸拉链中，这对二聚体形成至关重要。茎部区域还携带第二个非催化MT结合位点，这使得KIF15的二聚体和四聚体都能够交联MT；C端尾部区域还包含一个Ki-67的叉头相关蛋白（forkhead-associated，FHA）结构域及MT相关蛋白TPX2的结合位点[15-16]。同时其内部还存在肌球蛋白尾部同源结构域，该结构域已被证明能够使KIF15与肌动蛋白共定位[3]。

KIF15定位于K纤维（动粒MT），即跨越动粒和纺锤极之间的MT束。虽然机制尚未完全明确，但目前的共识是KIF15通过TPX2相互作用定位于K纤维。核膜破裂后，TPX2首先定位于K-纤维，然后是KIF15定位，而TPX2下调则消除了KIF15主轴定位。TPX2的羧基末端结构域有助于KIF15定位到细胞中的纺锤体MT并抑制体外运动行走[14-15]。

1.2 KIF15的分布 KIF15在骨髓、淋巴组织及睾丸中表达最为丰富，在肺、皮肤、胃、甲状腺、分裂的成纤维细胞、有丝分裂末期的神经元中也有表达[17-18]。有丝分裂细胞内的免疫荧光分析表明，虽然KIF15是一种细胞质蛋白，但其表达不受细胞周期调节。KIF15缺乏对间期和早期有丝分裂MTs的定位，其MT结合特性受到严格调节。KIF15在间期不定位于MTs或任何其他结构，核膜破裂后，KIF15可以在MTs及染色体外围被观察到。在中期，KIF15呈点状分布于纺锤体和染色体，而中期后KIF15定位变得更加分散[6]。

2 KIF15的生物学功能

2.1 参与双极纺锤体的建立和维持 KIF15在生理及病理条件下通过结合不同的MT发挥不同的作用。双极纺锤体是一种高度动态的结构，可在染色体周围完成瞬时组装，并提供染色体分离所需的机械支撑和力。在大多数动物有丝分裂细胞中，纺锤体双极性需要持续向外推动纺锤体两极的力来维持。Eg5是一种保守的四聚体驱动蛋白，可通过交联并滑动反向平行的MT来维持纺锤体的双极性。在纺锤体形成后抑制Eg5，细胞能够继续完成有丝分裂，但同时抑制Eg5和KIF15则会导致纺锤体塌陷和有丝分裂停滞，说明正常细胞中双极纺锤体组装不需要KIF15，但当Eg5活性受损时，它就变得必不可少[11]。在长期抑制Eg5活性的病理条件下，KIF15和Eg5虽然作用机制不同，但两者却发挥着相似的功能，KIF15对通过非动粒MTs的错误定位建立纺锤体双极性，从而介导中心体分离，这是有丝分裂进行所必需的[19]。

在正常生理状态下，KIF15在有丝分裂间期定位于细胞质，且不与MT相互作用，当核膜破裂后KIF15定位于K纤维，并通过调节K纤维的长度，拮抗Eg5产生中心体分离力，所以它们对于有丝分裂纺锤体中微妙的力平衡至关重要[19]。KIF15作为正端定向电机，定位于MT后可沿MT“行走”并通过Ki67定位于染色体[6]。Ki67是一种在有丝分裂过程中修饰染色体的蛋白质并且通常用作增殖标记，通过沉默Ki67发现KIF15在染色体排列中不发挥作用，而是使纺锤体-极分离增强，得到更长的双极纺锤体，说明KIF15不是参与纺锤体双级喷射力的产生，而是抑制纺锤体双极分离[20]。

2.2 通过调节MT参与神经元发育 KIF15在发育中的有丝分裂末期神经元中强烈表达，随着神经元成熟表达水平逐渐降低。在啮齿动物、斑马鱼等动物的神经元中的研究发现，抑制或耗竭KIF15可使神经元轴突加速生长，一方面是KIF15耗竭增强短MT运输活力，另一方面则是细胞质动力蛋白与驱动蛋白之间的力平衡破坏，使平衡转向生长的方向[3，21-22]。神经轴索顶端部分的圆锥形突起构造称为生长锥，对轴突生长起导向作用，上述蛋白之间的力平衡破坏还会阻止生长锥正常转动，并增强MT侵入丝状伪足。另外，KIF15独特的肌球蛋白样结构域可与肌动蛋白相互作用，促进轴突分支的形成。总之，KIF15在神经元轴突的生长、生长锥导向、树突分化中发挥重要作用。

3 其他功能

Wu等[18]的研究发现，KIF15参与精子发生。KIF15以跨越整个生精上皮的MT为轨道参与成熟精子的运输。另外，支持细胞中KIF15的下调导致其介导的货物运输功能丧失，进而扰乱多个细胞骨架的稳态，例如肌动蛋白、基于波形蛋白的中间丝和septin细胞骨架等，但KIF15功能的丧失对男性生育能力的影响仍有待探索。

整合素是主要的细胞表面黏附受体之一，它们参与多种生物学过程，如细胞迁移、信号转导、增殖、存活和分化。相关研究通过RNAi筛选将KIF15鉴定为整合素内吞转运的新型调节剂，KIF15通过介导Dab的质膜定位来调节α2整合素的内吞转运[23]。

4 KIF15在肿瘤中的研究进展

4.1 KIF15与肺癌 肺癌是导致全球癌症患者死亡的主要原因，近年来死亡率有所下降，但排名依旧是癌症死亡的首位[24]，因此研究肺癌发生发展的相关生物学分子机制意义重大。研究通过免疫组化及蛋白质印迹实验证实，KIF15在人肺癌组织中高表达，且表达水平与肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）分期呈正相关。KIF15高表达预示LUAD的不良预后，但在肺鳞状细胞癌（Lung squamous cell carcinoma，LSCC）中则无明显差异。使用A549、NCI-H1299和NCI-H226细胞系进行细胞周期和增殖测定，研究者发现下调KIF15可诱导两种LUAD细胞G1/S期细胞周期停滞并抑制细胞生长，但对LSCC细胞没有影响[25]。下调KIF15可显著抑制NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭，测定发现激活转录因子2、p-c-Raf、p-ERK和p-MEK的表达水平均显著下降，说明KIF15下调可能通过失活Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）的发生发展[26]。总之，KIF15在肺癌中的作用不容忽视，但其参与肿瘤进展的具体机制尚未完全明確，需要进一步的深入研究。

4.2 KIF15与胃癌 胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，肿瘤进展和转移是导致胃癌高死亡率的主要原因，但其潜在的分子机制尚未完全阐明。研究发现KIF15在胃癌组织中高表达，且与肿瘤进展及不良预后相关[27]。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是有氧代谢的重要中间产物，而线粒体损伤会诱导ROS积累。ROS在信号转导和细胞稳态中发挥重要作用，适度升高ROS水平可促进肿瘤细胞的生长和增殖，过量的ROS则会导致细胞周期停滞和细胞凋亡[28]。有研究观察到下调KIF15可导致胃癌细胞中ROS积累及P-JNK、P-c-Jun的表达增加，推测KIF15下调可能导致线粒体的损伤和ROS的积累，进而异位激活ROS/JNK/c-Jun通路抑制细胞增殖，增加细胞凋亡并导致细胞周期停滞[29]。因此，KIF15可能通过抑制ROS介导的细胞凋亡来促进胃癌进展。另外，研究者通过体内体外实验，验证了联合使用KIF15抑制剂和KIF11抑制剂对抑制GC细胞增殖具有协同作用[30]，这为胃癌的靶向治疗提供了新的策略。

4.3 KIF15与胰腺癌 胰腺癌（pancreatic carcinoma，PC）由于其隐匿性好、恶性程度高、进展快、预后差，已成为影响人们健康的重大疾病。有学者通过mRNA微阵列分析和基于SiRNA的高内涵筛选，将KIF15确定促进PC增殖的关键基因。免疫组织化学实验证实KIF15在PC组织中的表达水平显著高于癌旁组织，且与患者的预后不良相关。过表达KIF15可上调cyclin D1、CDK2和p-RB，促进PC细胞G1/S细胞周期转变，从而促进PC细胞增殖，下调KIF15则结果相反。通路分析证实MEK-ERK信号通路可被KIF15激活，该信号通路通常在人类肿瘤中上调并且参与多种细胞活动的调控，例如增殖、分化和运动等。用MEK-ERK通路抑制剂处理PC细胞系后，KIF15依赖的G1/S细胞周期转变均被抑制，说明KIF15在PC中通过MEK-ERK通路增强G1/S细胞周期转变来诱导PC细胞增殖[31]。上述研究为KIF15促进PC的发生发展的分子机制提供了深入了解，MEK-EPK信号通路抑制剂可能成为阻断KIF15，从而抑制胰腺癌进展的新疗法。

4.4 KIF15与肝细胞癌 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）目前仍是人类常见的恶性肿瘤之一，然而许多HCC患者诊断时已为晚期，错失手术机会，现有HCC患者的化学治疗易出现耐药性且复发率较高，寻找有效的治疗靶点至关重要。研究发现KIF15在HCC中高表达，且往往伴随着更短的生存期和更高的复发概率。临床病理分析表明KIF15表达水平与HCC肿瘤大小、血管侵袭、淋巴结转移及肿瘤分期密切相关。HCC的发生发展与肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）密切相关[32]，研究者观察到KIF15在HCC及CSC均出现高表达，且与酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）表达水平呈正相关。IP/MS分析证实KIF15与PHGDH相互作用，使用蛋白酶体抑制剂可消除KIF15下调所致的PHGDH水平降低，说明KIF15通过抑制PHGDH的蛋白酶体的降解来维持其稳定。高表达的PHGDH则通过介导HCC中的ROS失衡促进CSC表型及肿瘤进展，PHGDH和ROS清除剂可消除上述转变。另外，研究还将染色体相关蛋白ANCCA 鉴定为HCC中调控KIF15水平的关键介质，靶向ANCCA可能是治疗HCC的替代选择[33-34]。总之，KIF15可作为HCC潜在的治疗靶点和预后评估指标，也为后续HCC分子机制的研究提供了新的方向。

4.5 KIF15与前列腺癌 前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤之一，雄激素去势治疗是局部晚期或转移性PCa的标准治疗手段[35]，然而这些患者不可避免地会发展为无法治愈去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），因此需要寻找新的治疗靶点。在一项关于KIF15和雄激素受体（androgen receptor，AR）通路抑制剂恩杂鲁胺（Enzalutamide，ENZ）的研究中，发现KIF15可通过增强PCa细胞中的AR通路信号传导来增强恩杂鲁胺耐药性（Enzalutamide resistance，ENZ-R），沉默KIF15使ENZ-R细胞对ENZ治疗重新敏感。KIF15可直接结合于AR的N端，并通过募集泛素特异性蛋白酶14（ubiquitin-specific protease 14，USP14）形成蛋白质复合物，防止AR蛋白通过泛素蛋白酶体降解，这可能是PCa出现ENZ-R的关键机制。染色质免疫共沉淀（ChIP）分析显示具有转录活性的AR可被募集到KIF15基因的启动子区域，进一步增强KIF15的表达。体内体外实验证实KIF15抑制剂与ENZ联合使用对PCa细胞的生长及肿瘤进展具有更强抑制作用[36]。另外一组平行研究发现KIF15在CRPC中的表达水平明显高于原发性PCa，且KIF15过表达诱导表皮生长因子受体（EGFR）信号传导下游的重要分子ERK、MEK和AKT的激活，说明KIF15可能通过增强EGFR信号传导以促进CRPC进展[37]。上述研究揭示了KIF15促进PCa细胞ENZ-R的关键分子机制，为CRPC患者的治疗提供了新的药物治疗靶点。

4.6 KIF15与乳腺癌 乳腺癌具有很强的侵袭性和转移能力，是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗后的高复发率及对化学疗法的抵抗使得探索乳腺癌进展的分子机制和筛选新的有效预后生物标志物具有重要意义。有学者通过综合生物信息将KIF15确定为三阴性乳腺癌的候选风险基因[38]。免疫组化实验及qRT-PCR分析均证实KIF15在乳腺癌组织中高表达，且与肿瘤大小、淋巴结转移和TNM分期呈正相关。下调KIF15显著削弱了乳腺癌细胞生长、增殖和迁移能力[39]。Zeng等[40]的研究将锌指转录因子367（ZNF367）确定为诱导KIF15表达的重要调节剂。沉默ZNF367则可抑制乳腺癌细胞的侵袭及迁移能力，而过表达的KIF15可消除上述抑制。荧光素酶报告基因测定进一步明确ZNF367可与KIF15基因的启动子结合并增强其转录活性。关于ZNF367/KIF15轴的深层机制还有待研究，但是可以明确KIF15在乳腺癌的发生与进展中发挥重要作用，也是乳腺癌診断与治疗的潜在靶点。

4.7 KIF15與其他恶性肿瘤 KIF15在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中通过激活ERK1/2信号通路赋予CRC细胞获得放射抗性[41]。在胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）中KIF15表达与肿瘤分期相关，干扰KIF15表达可抑制肿瘤生长[42]。KIF15在平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）中通过增强USP15介导的去泛素化来防止DEK蛋白降解，并促进LMS肿瘤细胞的增殖[43]。高表达KIF15是膀胱癌（bladder carcinoma，BC）患者的独立预后危险因素，KIF15可能通MEK-ERK通路促进BC细胞增殖[44]。另外，KIF15是鼻咽癌[45]、胶质母细胞[46]、骨肉瘤[46]发生发展重要参与者，但具体作用机制尚未明确，有待进一步探索。

5 总结与展望

KIF15作为KIFs的重要一员，在细胞的有丝分裂中发挥重要作用。目前关于KIF15在肿瘤中的作用机制及信号通道进展不一，具体涉及的信号通路靶点还有待更多的实验加以验证。KIF15通过不同的信号转导通路在多种恶性肿瘤中发挥作用，随着研究的深入，抑制KIF15蛋白及相关的信号通路有望成为治疗恶性肿瘤新的药物靶点。

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（收稿日期：2022-11-03） （本文編辑：陈韵）