不同剂量伊伐布雷定治疗病毒性心肌炎患儿的效果分析

周沫

【摘要】 目的：研究探討不同剂量伊伐布雷定治疗病毒性心肌炎患儿的临床效果。方法：选取2021年6月-2022年1月佳木斯市中心医院收治的141例病毒性心肌炎患儿，随机分为对照组、低剂量组、高剂量组，各47例。对照组以常规治疗干预，高、低剂量组在对照组基础上给予5、2.5 mg伊伐布雷定治疗。比较三组患儿的临床疗效、心功能指标、冠状动脉血流指标、血清炎症因子水平、治疗安全性。结果：高剂量组总有效率为95.74%，高于低剂量组的82.98%和对照组的63.83%（P<0.05）。治疗后，高剂量组左室射血分数（LVEF）、每搏量（SV）均高于低剂量组和对照组，且低剂量组均高于对照组；左室舒张末期内径（LVEDD）、QT间期离散度（QTd）均低于低剂量组和对照组，且低剂量组均低于对照组（P<0.05）。治疗后，高剂量组舒张期峰流速（DPV）、收缩期峰流速（SPV）、搏动指数（PI）均高于低剂量组和对照组，且低剂量组均高于对照组；阻力指数（RI）低于低剂量组和对照组，且低剂量组低于对照组（P<0.05）。治疗后，高剂量组细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）、微小RNA208a（miR-208a）、β淀粉样前体蛋白（β-APP）水平均低于低剂量组和对照组，且低剂量组均低于对照组（P<0.05）。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：伊伐布雷定治疗病毒性心肌炎患儿的效果显著，能够改善患儿的心功能，增加冠状动脉血流，抑制心肌损伤因子表达水平，且较大剂量伊伐布雷定能够获得更好的治疗效果，且不增加不良反应发生率。

【关键词】 病毒性心肌炎 伊伐布雷定 心功能 冠状动脉血流 心肌损伤因子

Analysis of the Effect of Different Doses of Ivabradine in the Treatment of Viral Myocarditis in Children/ZHOU Mo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： 0-066

[Abstract] Objective： To study the clinical efficacy of different doses of Ivabradine in the treatment of children with viral myocarditis. Method： A total of 141 children with viral myocarditis admitted to Jiamusi Central Hospital from June 2021 to January 2022 were selected， they were randomly divided into control group， low-dose group and high-dose group， with 47 cases in each group. The control group was treated with conventional treatment， and the high-dose group and low-dose group were treated with 5 and 2.5 mg Ivabradine on the basis of the control group. The clinical efficacy， cardiac function indexes， coronary blood flow indexes， serum inflammatory factor levels and treatment safety of the three groups were compared. Result： The total effective rate of the high dose group was 95.74%， which was higher than 82.98% of the low-dose group and 63.83% of the control group （P<0.05）. After treatment， left ventricular ejection fraction （LVEF） and stroke volume （SV） in high-dose group were higher than those in low-dose group and control group， those in low-dose group were higher than those in control group; left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） and QT interval dispersion degree （QTd） in high-dose group were lower than those in low-dose group and control group， those in the low-dose group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， diastolic peak velocity （DPV）， systolic peak velocity （SPV） and pulsation index （PI） in high-dose group were higher than those in low-dose group and control group， those in low-dose group were higher than those in control group; the resistance index （RI） in high-dose group was lower than that in low-dose group and control group， that in the low-dose group was lower than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of extracellular regulatory protein kinase 1/2 （ERK1/2）， microRNA-208a （miR-208a） and β-amyloid precursor protein （β-APP） in high-dose group were lower than those in low-dose group and control group， those in low-dose group were lower than those in control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Ivabradine is effective in the treatment of children with viral myocarditis， it can improve the heart function， increase coronary blood flow， and inhibit the expression of myocardial injury factors in children， a larger dose of Ivabradine can obtain a better therapeutic effect without increasing the incidence of adverse reactions.

[Key words] Viral myocarditis Ivabradine Cardiac function Coronary blood flow Myocardial injury factor

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.015

病毒性心肌炎是由于多种病毒感染导致的患儿心肌局部出现的急慢性炎症性疾病，属于感染性心肌炎症疾病[1]。患儿由于抵抗力低下，免疫屏障构建不完善，已经成为病毒性心肌炎的最主要发病人群，患儿在发病期间常表现为胸闷、胸前区压痛、心悸、恶心呕吐、腹泻腹痛、肌痛等症状，病情严重的可出现心力衰竭、猝死等危及患儿生命[2]。因此，病毒性心肌炎的发病对患儿的生命健康有严重的危害，并可影响患儿正常的发育状态，对于病毒性心肌炎的治疗研究也引起了临床的高度关注[3]。目前，对于病毒性心肌炎尚无特效治疗手段，主要是以对抗病毒感染和心肌炎症的对症治疗为主，虽有一定的治疗效果，但对于患儿的心肌损伤和心功能的修复并无显著效果[4-5]。盐酸伊伐布雷定是一种新型的If离子通道抑制剂，既往研究表明该药对改善心功能和修复心肌损伤有重要作用，在心力衰竭、心绞痛等心血管疾病的治疗中有良好效果[6]。目前，也陆续有关于伊伐布雷定用于病毒性心肌炎治疗的研究，但对于患儿采用何种剂量的伊伐布雷定治疗，尚未在临床形成统一的共识[7]。为此，本研究以病毒性心肌炎患儿为治疗对象，采用伊伐布雷定治疗，并探讨不同剂量伊伐布雷定对于目标患儿的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年6月-2022年1月佳木斯市中心医院收治的141例病毒性心肌炎患儿。纳入标准：（1）经诊断确诊为病毒性心肌炎，符合文献[8]《小儿病毒性心肌炎诊断标准》中诊断标准；（2）年龄3～12岁；（3）对伊伐布雷定等治疗药物无禁忌证。排除标准：（1）合并先天性心脏病；（2）入组本研究前已经接受类似治疗药物或治疗方案干预；（3）未严格执行治疗方案；（4）评价指标数据统计不完整；（5）自愿退出本研究。将患儿按照随机数字表法分为对照组、低剂量组、高剂量组，各47例。本研究研究方案经医院医学伦理学委员会审批通过，患儿家属对治疗方案知情并同意参与。

1.2 方法 对照组以常规治疗干预，以卡维地洛片（生产厂家：福安药业集团宁波天衡制药有限公司，批准文号：国药准字H20052427，规格：12.5 mg）口服，1片/次，1次/d，并以糖皮质激素进行抗炎治疗，以维生素C、辅酶Q营养心肌，同时患儿进行卧床休息和饮食调整。高、低剂量组在对照组的基础上给予盐酸伊伐布雷定片（生产厂家：Les Laboratoires Servier Industrie，注册证号：国药准字J20160093，规格：5 mg）口服，高剂量组5 mg/次，低剂量组2.5 mg/次，2次/d。患儿以4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标及判定标准 （1）临床疗效比较：疗效标准参照文献[9]《体外膜氧合支持儿科暴发性心肌炎专家共识》，显效为治疗后患儿的胸闷、胸前区压痛、心悸、恶心呕吐、腹泻腹痛、肌痛等症状完全消退，心功能指标恢复至正常水平，心肌损伤因子水平显著降低；有效为治疗后患儿的表观症状显著减轻，心功能指标显著改善，心肌损伤因子有一定程度降低；无效为治疗后患儿的表观症状、心功能指标、心肌损伤因子水平均未改善。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）心功能指标比较：于患儿治疗前后采用DW-PF580型多功能彩色多普勒超声诊断仪（湖南博坤科学仪器设备公司）对心功能指标包括左室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）、每搏量（stroke volume， SV）、QT间期离散程度（QT interval dispersion degree， QTd）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension， LVEDD）等进行测量比较。（3）冠状动脉血流动力学比较：于患儿治疗前后采用DW-T6型多功能彩色多普勒超声诊断仪（深圳华侠健康医疗科技有限公司）对冠状动脉血流动力学指标包括舒张期峰流速（diastolic peak velocity， DPV）、收縮期峰流速（systolic peak velocity， SPV）、搏动指数（pulsatility index， PI）、阻力指数（resistance index， RI）等进行测量比较。

（4）心肌损伤因子比较：于治疗前后采集患儿空腹静脉血约5 mL，采用AXTD-5型台式高速医用平衡离心机（盐城市安信实验仪器公司）进行离心分离，离心参数：转速3 000 r/min、离心半径5 cm、离心时间15 min。分离后的血清上清液样本采用酶免疫法检测细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2，ERK1/2）、微小RNA208a（Micro RNA-208A， miR-208a）、β淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein， β-APP）水平，检测仪器为HM-96A型全自动酶联免疫分析仪（山东恒美医疗设备公司），试剂盒由合肥莱尔生物技术公司提供。（5）治疗安全性比较：记录比较三组患儿治疗期间的不良反应发生率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料均符合正态分布和方差齐性用（x±s）表示，三组间比较采用F检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 三组临床疗效比较 三组总有效率比较，差异有统计学意义（字2=8.186，P=0.017）。高剂量组总有效率为95.74%，高于低剂量组为82.98%和对照组的63.83%（P<0.05），见表2。

2.3 三组心功能指标比较 治疗前，三组LVEF、SV、LVEDD、QTd比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，高剂量组LVEF、SV均高于低剂量组和对照组，LVEDD、QTd均低于低劑量组和对照组；且低剂量组LVEF、SV均高于对照组，LVEDD、QTd均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 三组冠状动脉血流动力学比较 治疗前，三组DPV、SPV、PI、RI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后高剂量组DPV、SPV、PI均高于低剂量组和对照组，RI均低于低剂量组和对照组，且低剂量组DPV、SPV、PI均高于对照组，RI低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 三组心肌损伤因子水平比较 治疗前，三组ERK1/2、miR-208a、β-APP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，高剂量组ERK1/2、miR-208a、β-APP水平均低于低剂量组和对照组，且低剂量组均低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.6 三组治疗安全性比较 三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.987，P=0.610），见表6。

3 讨论

病毒性心肌炎是病毒侵袭患儿机体致使病毒微生物浓集于患儿的心肌细胞处，使得心肌细胞出现炎症反应，其中感染的病毒包括腺病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒、Echo病毒及巨细胞病毒等。根据相关的流行病学调查显示，患儿由于免疫功能低下及免疫屏障功能不足，加之环境因素、遗传因素及外界环境因素的影响，使得病毒性心肌炎发病率呈现逐年升高的趋势，对患儿的危害性进一步增加[10]。目前，对于病毒性心肌炎的常规治疗主要从抗病毒感染和消除心肌细胞的炎症反应状态方面着手，具体以抗病毒感染药物、免疫调节药物及维生素类营养心肌药物治疗，虽有一定的治疗效果，但仅为对症支持治疗，对于患儿的心肌损伤修复效果欠佳。本研究中对照组以常规治疗干预，总有效率为63.83%，表明疗效仍有可提升的空间。

盐酸伊伐布雷定是一种新型的If离子通道抑制剂，既往研究表明该药在心力衰竭、心绞痛等心血管疾病的治疗中有良好效果[11]。本研究中给予患儿伊伐布雷定治疗，并设置高、低剂量组进行干预，结果显示总有效率有显著提升，且随着剂量的升高治疗效果进一步增强，表明伊伐布雷定对于病毒性心肌炎有良好的治疗效果，且疗效与剂量成正比。这是因为伊伐布雷定是一种全新作用机制的用于心功能改善治疗的药物，是目前唯一基于高选择性If离子通道抑制剂，在发挥作用的过程中能够阻断窦房结起搏电流If通道，进而导致连续动作电位因心脏舒张去极化而增加时间间隔，进而降低心率和降低心肌耗氧量，促进心脏电生理和心脏重构逆转，进而对病毒性心肌炎患儿的心功能有良好的保护作用，并且对房室传导功能无影响[12]。另外，伊伐布雷定还可降低机体中的磷脂酰肌醇磷酸活性，调节脂肪酸和葡萄糖代谢，从而控制心肌缺血造成的心肌细胞损伤，对缺血心肌细胞有良好的保护作用，改善患儿的心功能[13]。因此，在本研究中患儿以伊伐布雷定治疗，心功能指标包括LVEF、SV、LVEDD、QTd得到有效改善，且高剂量组的改善效果更好，可能是因为剂量增加有更强的减慢心率的作用，有效抑制患儿自主神经功能过于兴奋，减少心功能损伤。

病毒性心肌炎患儿发病过程中伴随着冠状动脉血流动力学异常改变，使得冠状动脉血流储备功能减退，本研究中患儿增加伊伐布雷定治疗，高剂量组DPV、SPV、PI均高于低剂量组和对照组，且低剂量组均高于对照组；RI均低于低剂量组和对照组，且低剂量组低于对照组；表明伊伐布雷定治疗能够增加患儿的冠状动脉血流速度，这是因为伊伐布雷定能够改善患儿冠状动脉血管内皮功能，抑制血管内皮素等炎症细胞因子的释放，增强了冠状动脉血管弹性，在冠状动脉舒张过程中能够发挥扩血管效果，有助于提升患儿冠状动脉血流速度[14]。病毒性心肌炎患儿病情进展过程中伴随着多种炎症因子异常表达，ERK1/2是细胞外调节蛋白激酶，能参与细胞的增殖、转移、分化等调节过程，在炎性损伤刺激的作用下，ERK1/2能够跨膜或启动胞内信号通路，导致心肌细胞的损伤[15]。miR-208a是一种心脏组织中特异性分布的微小RNA，当患儿的心肌细胞受损时会刺激miR-208a的合成与分泌，使得miR-208a表达上调并从心脏组织中迅速释放到血液循环中[16]。β-APP为淀粉样前体蛋白，是存在于神经元突触后膜的一种膜蛋白，正常机体中处于较低水平，当患儿心肌细胞组织受到缺血缺氧损伤时，会使得血管壁淀粉样变直接导致血管硬化，引发β-APP水平的急剧升高[17]。本研究中治疗后高剂量组ERK1/2、miR-208a、β-APP水平均低于低剂量组和对照组，且低剂量组均低于对照组，表明伊伐布雷定能够降低炎症反应对心肌细胞的损伤，主要是因为应用伊伐布雷定可通过抗氧化应激作用，改善患儿的冠状动脉血管内皮细胞功能，减少血管内皮细胞炎症介质的脱落，降低心肌损伤因子的表达[18]。在治疗安全性评估中，三组患儿不良反应均处于较低水平，体现了伊伐布雷定对于病毒性心肌炎患儿的良好治疗效果。

综上所述，伊伐布雷定治疗病毒性心肌炎患儿的效果显著，能够改善患儿的心功能，增加冠状动脉血流，抑制心肌损伤因子表达水平，且较大剂量伊伐布雷定能够获得更好的治疗效果，且不增加不良反应发生率。

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（收稿日期：2022-09-21） （本文编辑：张明澜）