基于数据挖掘的臁疮古医案内治法用药规律研究

程志新, 公 瑞, 张 玥, 徐家祥, 匡英杰

(1. 山东中医药大学附属医院, 山东 济南, 250014; 2. 山东中医药大学, 山东 济南, 250014)

臁疮是发生在臁骨部位的慢性难愈性溃疡,其中下肢静脉性溃疡约占所有下肢慢性溃疡的70%[1]。因溃疡难收口,或虽收口,损伤后容易复发,而常被称为“老烂腿”,发病率为1.5%～3.0%[2]。古代医家对于臁疮的认识及诊治经验颇丰,汉代《华佗神医秘传》中最早记载“华佗治内外臁疮有神方”。古代医籍中有不少对臁疮的发病特点、辨证要素、诊治思路、方药及预后转归等颇为详实的病案记载,这些医案能够真实客观地反映成书年代臁疮的诊治水平,同时对现代中医临床诊治臁疮具有重要参考价值,亟待整理挖掘。古今医案云平台[3]在10余年中医医案研究及数据积累基础上,集成诸多中医医案的研究分析方法及大数据、云计算等应用模式,为临床挖掘中医经验处方提供了新的途径。本研究拟运用古今医案云平台软件对古医案治疗臁疮的用药规律进行探讨,以期为当今临床治疗臁疮优化方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“臁疮”“老烂腿”“裤口疮”“裤口毒”“血风疮”“湿毒疮”等[4]为检索词在古今医案云平台古医案库中进行检索,得到相关医案。以“臁疮”“老烂腿”“血风疮”“湿毒疮”“疮”“湿疮”等为初步检索词在《中华医典》和医论医案模块进行检索,得到相关医案,进一步筛选以“内外臁”“内外踝”“足踝”为关键词,筛选得到治疗臁疮的古医案。纳入标准: ① 春秋战国时期至清代历代医家医案; ② 明确诊断为臁疮的医案; ③ 以内服中药治疗臁疮的医案; ④ 不同年代、作者典籍中的相同医案,取成书年代最早典籍中记载的医案。排除标准: ① 采用外治法治疗臁疮的医案; ② 记载资料不全的医案; ③ 内服中药治疗后无效或患者死亡的医案。

1.2 数据筛查和录入

检索和筛选后共获得“臁疮”相关医案108篇。将原始数据库中中药名称进行统一规范,主要参考标准为《中华人民共和国药典》(2020版)[5]。部分举例如下: 甘草+人中黄+甘中黄+生草梢→甘草; 金银花+金花+银花+二花+双花+忍冬花→金银花; 牛膝+怀牛膝+怀夕+怀膝+土牛膝→牛膝。

1.3 数据分析

通过古今医案云平台的相关数据分析功能,对符合纳入标准的医案数据进行方药频次统计、归经频次统计以及药性分析。利用聚类分析、关联分析、复杂网络分析得到古医案中内服中药治疗臁疮的核心处方[6-7]。应用Excel 2021对古医案基本信息、证候、方剂和中药等进行频数统计。采用古今医案云平台对常用药物进行关联规则分析,得到常用药物配伍规律。应用古今医案云平台进行系统聚类分析,采用Pearson′s相关性数据统计模型对符合纳入和排除标准的医案证候信息、常用药物进行归纳和分类,然后依据中医学知识总结出每类信息蕴含的中医辨证论治规律。通过古今医案云平台对药物进行复杂网络分析得到核心处方。

2 结 果

本研究共筛选出符合纳入和排除标准的古医案108篇,合计157诊次。

2.1 药物频次

共出现药物179味,总频次为1 602次,其中使用频次≥40次的药物11味,使用频次70次以上的药物4味,分别为甘草、当归、白术、茯苓,使用频次60～70次的3味,分别是柴胡、陈皮、黄芪,频次为40～60次的药物为人参、升麻、白芍、川芎,见表1。

2.2 方剂频次

108篇古医案中标注方名的医案共70篇,用方30首,在符合研究标准的医案中,共有方剂30首,由于每篇医案中不止使用1首方剂且有多篇医案仅记述用药,未提及方名,故方剂使用总频次为141次。将方剂按照频次高低依次排序,排在前5位的分别是补中益气汤、六味丸、归脾汤、十全大补汤、加味逍遥散,其中≥5次的方剂9首,占总频次的70.88%, 见表2。

表2 古医案治疗臁疮的方剂频数统计

2.3 药物四气

179味药物出现的1 602频次中,药物四气前5位按递减顺序排列分别为温(469次,占29.28%)、平(330次,占20.60%)、微寒(274次,占17.10%)、微温(230次,占14.36%)、寒(184次,占11.49%),累计占总诊次的92.83%,见图1。

2.4 药物五味

在179味药物出现的1 602频次中,其五味多以甘味、辛味、苦味、淡味为主,辅以酸味药物(表3、图2)。五味中甘味频次最高,为848次,最低频次为微辛(1次)。

图2 古医案治疗臁疮的药物五味雷达图

2.5 药物归经

在179味药物出现的1 602频次中,归经多以脾经、肺经、心经为主,辅以归属肝经、肾经、胃经(表4,图3),其中脾经频次最高,为895次,约占总归经数的55.87%。

图3 古医案治疗臁疮的药物归经雷达图

2.6 关联分析

对频次≥40次的11味药物进行关联分析。进行药物关联规则分析时,甘草在临床应用过程中一般作为使药使用,为更加清楚地分析判断高频药物关联规则,去除了甘草的干扰,取支持度≥0.3, 置信度≥0.5, 见表5。共得到药组关联规则18条,药对组合9个: 当归-白术、白术-茯苓、当归-柴胡、白术-黄芪、白术-柴胡、当归-黄芪、当归-茯苓、白术-陈皮、人参-茯苓,取支持度≥0.4的为当归-白术、白术-茯苓,见图4。此外,所有规则提升度均>1, 表示各个规则前后项间均存在关联性[6]。

A: 支持度≥0.3, 置信度≥0.5; B: 支持度≥0.4, 置信度≥0.5。 图4 古医案治疗臁疮的中药关联分析图

2.7 聚类分析

对频次≥40次的前11味中药进行聚类分析(采用欧氏距离数据统计模型),聚类分析结果见图5。纵轴代表相应中药变量,横轴代表中药间的“距离”,图示规则表示中药在越短距离相连代表同质性越高[8]。以距离≥8为分组界限,可将上述11味中药分为3组。第1组: 白芍、川芎、茯苓、人参; 第2组: 黄芪、当归、白术; 第3组: 陈皮、升麻、甘草、柴胡。

图5 臁疮古医案中使用频次≥40次的中药聚类分析

2.8 复杂网络分析

通过古今医案云平台对古医案中179味中药分析进行复杂网络分析。权重是指某一指标在整体评价中的相对重要程度,强调的是指标的相对重要程度,倾向于贡献度或重要性。在复杂网络分析模块通过设置栏将边权重设置为>30,提取古医案中治疗臁疮的核心处方。核心处方由13味中药组成: 白术、当归、甘草、柴胡、茯苓、黄芪、陈皮、人参、升麻、党参、白芍、川芎、熟地黄。见图6。

表3 古医案治疗臁疮的药物五味统计

表4 古医案治疗臁疮的药物归经统计

表5 古医案治疗臁疮的中药关联性分析

图6 臁疮古医案药物复杂分析网络图

3 讨 论

明代的《疮疡经验全书》首次记载臁疮,认为臁疮患者素体虚弱,外有风、热、湿、毒及打扑抓磕等外伤,内外合邪,致经络阻塞,气血凝滞,阴阳失调,发而为病,属本虚标实或虚实夹杂之证。明代《疡科选粹》又提出,臁疮经年不愈,除外贴膏药外,内服汤剂使经络调和,皮肤自合。现代医学认为,臁疮属小腿慢性溃疡范畴,多由静脉回流障碍或阻塞引起,应采用手术方式改善下肢静脉回流。古代医家擅长内服汤剂,外用膏散治疗臁疮。近年来,多有对中医外治疗法的研究和数据挖掘,但对于臁疮内治的研究较少。本研究采用数据挖掘方法探讨内治用药规律,以期为臁疮的治疗提供更多有效的理论依据。

本研究中,甘草、当归、白术、茯苓的使用频次较高,在所有中药中占比超过50%。甘草除了解毒、调和诸药外,还可以补益脾气,疏通经脉,促进疮疡愈合,早在《本草经集注》就有记载: “甘草,味甘、平、无毒,主五脏六腑寒热邪气,坚筋骨,长肌肉……能安和草石而解诸毒也”。 XU C L等[9]发现,甘草酸可激活心肌Nrf2/血红素加氧酶-1(HO-1), 抑制NF-κB信号通路,改善缺血性损伤。当归为血中之气药,既可养血,又可活血。《神农本草经》记载: “妇人漏下、绝子,诸恶疮疡金疮”[10]。《金匮要略》中有载“血不利则为水”,“血不利”是多种瘀血状态的统称,“水”是指因“血不利”而使津液输布、代谢失常导致的病理状态[11], 即血瘀致水液运行、输布障碍,继而发为湿邪,湿性趋下,囿于肢体,郁而化热,发为臁疮。研究发现,当归具有抗炎、改善造血功能的作用。胡慧娟等[12]通过对小鼠进行实验发现,当归对急慢性炎症均有显著抑制作用,其抗炎作用机理主要涉及降低毛细血管通透性和抑制PGE2的合成或释放。胡晶等[13]研究发现,当归多糖可以重建造血衰竭小鼠的造血功能,并且可以在移植后维持长期造血。白术苦甘温,甘以补脾,苦则燥湿以健脾,温则养脾胃之阳气,主以补中焦脾胃,兼能燥湿利水。茯苓性味甘淡平,具有利水渗湿、健脾和胃、养心安神的功效,两者均可健脾而利水湿,标本兼治,有利于臁疮生肌收口。研究[14]发现,白术内酯具有显著的抗炎活性,抑制TNF-α、IL-1β、IL-6水平的升高。陈云等[15]研究发现,茯苓酸能抑制脂多糖诱导的巨噬细胞活化和炎症反应,其机制与抑制p38丝裂原活化蛋白激酶p38(MAPK)和蛋白激酶B(Akt)介导的NF-κB信号通路激活相关。

本研究中使用频次≥5次的方剂有9个,其中使用频次最高的方剂为补中益气汤,其主要功效为补中益气、升阳举陷,主治脾虚下陷证。脾胃乃气血生化之源,脾气虚则无力助血运行,血行不畅,脉络阻塞,加之外邪侵袭,下注于肢体,即可发为臁疮,日久机体气血亏虚,无力托毒生肌,则臁疮久溃难敛,此时应治以补益气血,托脓生肌,方选补中益气汤。现代医家研究与治疗臁疮时也多以此方立论,如闫丽丽[16]认为,臁疮难以愈合的主要原因是正气虚损、脉络瘀阻,正气无力托毒外泄,邪无出路。现代医学研究发现,补益气血中药可通过促进体外培养人皮肤成纤维细胞增殖,上调皮肤成纤维细胞合成分泌表皮细胞生长因子和血管内皮生长因子的mRNA表达,促进皮肤成纤维细胞合成分泌表皮细胞生长因子、血管内皮生长因子A的合成分泌,进而促进血管再生、肉芽组织生长,加速创面愈合[17]。

药物属性分析发现,古医家在治疗臁疮时所用药物五味以甘味、辛味为主。中医认为,甘味药物能和、能缓、可补,能调和诸药,且能缓急止痛; 辛味药物则能散、能行,可发散、行气、行血。方药以甘辛药物为主,一方面可以缓解疮面疼痛,另一方面可以行气活血,补行兼施,体现了中医学标本兼治的思想。所用药物四气以温、平为主,此类药物多为补益药物,如黄芪、人参等,补虚以扶助人体正气,从而驱邪外出。本研究涉及的中药归经统计结果发现,本研究中所涉及的高频药物以归脾经为主,辅以归肺经、心经、肾经、肝经等。

关联规则分析得到9个药对组合,其中当归-白术,白术-茯苓药对支持度、置信度以及共现度均较高,可能为古医案治疗臁疮的常用药对。当归可补血、活血,白术则健脾气利水湿,两者相配伍,气血双补,标本同治。茯苓具有利水渗湿、健脾和胃、养心安神的功效,与白术相伍利水渗湿之功增强,同时兼以补脾,两者相伍则补中有泻,相辅相成。

通过聚类分析得到3个药物组合。第1组为白芍、川芎、茯苓、人参,其中人参、白芍补气养血,川芎行气活血,茯苓则健脾气除湿, 4种药物配伍,补行兼施,标本兼治。第2组为黄芪、当归、白术,黄芪主以补气,兼有解毒透脓之功,与当归配伍,补气养血,又可活血,补益气血而不壅滞,加之白术健脾利水,使脓毒自排,疮口自敛。第3组陈皮、升麻、甘草、柴胡则以调畅气机、升阳举陷为主要功效。复杂网络分析得到一个由13味药物组成的核心处方,方中重用黄芪以补中益气,配伍人参、甘草、白术补气健脾,与黄芪合用,以增强其补益中气之功。血为气之母,气虚时久,营血亦亏,故用当归、白芍以养血和营,党参、熟地以滋补气血,协人参、黄芪以补气养血; 陈皮理气,川芎行气活血,茯苓健脾而渗湿,使诸药补而不滞,并以少量升麻、柴胡升阳举陷,协助黄芪以升提下陷之中气,诸药合用共奏健脾益气养血之功。

本研究通过数据挖掘方法分析总结了臁疮古医案的用药规律,得到的核心处方具有气血双补、补行兼施的特点。臁疮作为外科常见的难治、难愈性疾病,单纯的局部治疗往往难以奏效,需加以全身整体调节。古医案作为中医传统文化瑰宝,承载了古代医家治疗臁疮的思想与用药经验,对于现代临床仍具有重大意义,但本研究也存在不足,如未深入挖掘不同证型与用药之间的关系,仍待进一步完善与补充。