基于古代医籍和数据挖掘探讨中医辨治肺结核的用药规律

陈林锦,吴显伟,张少言,鹿振辉,吴定中,张惠勇,邱 磊

(上海中医药大学附属龙华医院,上海 200032)

结核病是因感染结核分枝杆菌复合群引起的慢性传染性疾病,以肺结核最常见。我国是结核病高发地区,耐药结核病防控形势尤为严峻,估算我国利福平耐药结核病患者数为6.5万例,居全球第二位[1]。虽然WHO不断更新指南,我国也相继完善防控策略和诊治技术,全新抗结核药物和短程化疗方案获得强推荐[2-3],但包括中国在内的高负担国家的结核病形势仍不容乐观,距离“终止结核病”目标任重而道远[4]。针对结核病领域存在的耐药肺结核治疗成功率低、无适宜西药可用肺结核、抗结核药物不良反应、结核分枝杆菌潜伏感染等重要临床问题,西医治疗基础上加载中医药辨治方案具有协同增效减毒的作用[5]。中医药协同抗痨可有效提高痰菌转阴率、促进病灶吸收和空洞闭合,药理学研究也表明中药提取物能抑制结核分枝杆菌的生长而发挥抗结核作用[6-8]。中医辨证论治特色蕴藏在大量古籍中,挖掘古籍中的“痨病”中医辨治智慧、总结中医辨治肺结核的用药规律,对提高中西医结合防治结核病水平,推动中医药融入我国防痨体系有重要意义。

1 资料与方法

1.1数据来源及检索策略 以鼎秀古籍全文检索平台[9]为检索数据库,以“肺痨(劳)”或“痨瘵”或“桃花疰”或“传尸”或“尸疰”或“伏连”或“劳(痨)嗽”或“肺痿”或“咳嗽”或“咯血”或“咳血”或“骨蒸”或“潮热”为检索关键词,检索建库至2021年12月收录的中医古籍中治疗肺结核的方剂。

1.2纳入标准 ①方剂主治包含“肺痨(劳)”、“痨瘵”、“桃花疰”、“传尸”、“尸疰”、“伏连”、“劳(痨)嗽”、“肺痿”至少一个关键词;②方剂主治症状包含“咳嗽”、“咯血”、“咳血”、“骨蒸”、“潮热”至少两个关键词;③剂型不限,汤、散、丸、丹等剂型均可纳入;④药味不限。

1.3排除标准 ①药物组成不全的方剂;②仅有方名无药物组成的方剂;③明确记载服药后排出具体虫体的方剂;④方名不同药物一致的方剂;⑤重复出现的方剂或其加减方。

1.4数据录入与规范 采用Excel软件分别建立方剂数据库及方药数据库,方剂数据库内容包括:医籍名称、作者、方剂名称;方药数据库内容包括药物名称、分类、性味归经及功效。参照《中华人民共和国药典(2020年版一部)》[10]和全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》[11]对中药名称进行规范,如“天门冬”规范为“天冬”,“炙甘草”规范为“甘草”。对于《中华人民共和国药典》、《中药学》中尚无记载的中药保留原名,功效按原文所述记录。中药分类及性味归经参照《中药学》进行规范处理。对于药性中“微温”、“大热”等统一规范为“温”、“热”等,《中药学》中未提及的中药进行分类及性味归经统计时予以剔除。所有数据均由双人录入交叉核对,确保数据准确性。

1.5研究方法 采用SPSS 25.0软件进行中药使用频次统计,采用组间连接的方法进行系统聚类分析,绘制频次表及聚类树状图。使用IBM SPSS Modeler 18.0对中药进行关联规则分析。关联分析方法采用关联规则 (Apriori)算法。设定最低条件支持度为10%、最小规则置信度为50%,最大前项数为2,进一步探索古代医籍中辨治肺结核的用药规律。

2 结 果

2.1方剂检索情况 初检得到191首方剂,筛选后最终纳入171首方剂,涉及308味中药,累计使用频次为1 674次。

2.2中药频次分析 在308味中药里,使用频次≥15的中药有30味,总频次为923次,占全部中药使用频次的55.14%(923/1674)。其中使用频次最高的前5味中药分别为甘草(79次,46.20%)、人参(64次,37.43%)、茯苓(55次,32.16%)、生地黄(47次,27.49%)、麦冬(45次,26.32%)。使用频次≥15的单味中药见表1。

2.3中药种类分析 对308味中药进行分类,共涉及亚类中药44种,主要集中在补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、解表药、利水渗湿药、收涩药、理气药、活血化瘀药和温里药。补虚药主要包括补气药(甘草、人参、黄芪、白术)和补阴药(麦冬、天冬);清热药主要包括清热凉血药(生地黄、玄参)、清热泻火药(知母)和清虚热药(地骨皮);化痰止咳平喘药主要包括止咳平喘药(苦杏仁、桔梗)和清化热痰药(贝母、半夏)。解表药包括发散风寒药(生姜)和发散风热药(柴胡);利水渗湿药主要为利水消肿药(茯苓);收涩药主要为敛肺涩肠药(五味子);理气药主要为陈皮;活血化瘀药主要为活血止痛药(川芎);温里药主要为肉桂。其中,累计使用频率前80%的中药种类见表2。

表2 辨治肺结核的不同种类中药(171首方剂)的使用频次和频率

2.4中药性味归经分析 对中药进行性味归经统计分析,同一味中药的多个药味及归经分别统计。药性主要以寒(84次,37.67%)、温(81次,36.32%)为主;药味以苦(100次,28.74%)、甘(95次,27.30%)、辛(89次,25.57%)为主;归经主要集中于肝经(99次,17.43%)、肺经(97次,17.08%)、胃经(77次,13.56%)、脾经(74次,13.03%)、肾经(73次,12.85%)、心经(70次,12.32%)。性味归经分析结果见表3及表4。

表3 辨治肺结核的171首方剂的中药性味分析

表4 辨治肺结核的171首方剂的中药归经分析

2.5中药关联规则分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法[12]对使用频次≥15的高频中药物进行关联规则分析,共产生214条规则。由于甘草、生姜频次较高且只作为佐使药应用,多数不认为具有特殊配伍含义,故为精简药对数量及提升分析有效性,将部分包含甘草与生姜的组合删除,如“甘草-人参”、“茯苓-生姜”等。最终得出的二项关联结果见表5(两味中药药对)、表6(三味中药药对)。以上中药组合的提升度均大于1,表明这些中药组合在统计学上均有意义。使用关联规则图对高频中药间关联性作可视化分析。关联强度的可视化通过两味中药间“链接”的粗细来体现,链接越粗代表关联性越强。“链接”定义为A中药和B中药同时出现1个方剂的频次。对高于12的链接进行描绘。当链接<12时,则不描绘两味中药的连线。见图1。

图1 辨治肺结核的171首方剂中高频中药的关联规则图

表5 辨治肺结核的171首方剂中两味中药药对的二项关联规则分析结果

表6 辨治肺结核的171首方剂中三味中药药对的二项关联规则结果

2.6中药系统聚类分析 使用SPSS 25.0软件对使用频次≥10次的39味中药进行系统聚类,对核心中药进行分析提取,据此对药物进行分类,共得6类核心药物组合。综合考量分类数量、合理性和临床应用指导价值等因素,经由3名副主任医师组成的评议小组审查后,决定剔除其中5类分类,保留符合临床实践特点的一组(包含6类)聚类结果。聚类结果见表7。聚类树状图见图2。

图2 辨治肺结核的171首方剂中使用频次≥10次的39味中药的聚类分析树状图

3 讨 论

中医药理论体系对外源性感染性疾病积蓄了丰富的临证施治方案与智慧经验,是推进肺结核防控事业不可或缺的专业领域[5]。元代《十药神书》是我国现存最早的痨瘵专著,它创造性地提出肺结核的系统化用药与阶梯式治疗方案,为现代中医辨治肺结核奠定了理论基础与临证框架。目前耐药结核病尤其是耐多药结核病的治疗存在着传播风险高与检出率低、药物选择性低与不良反应多、治疗周期长与患者依从性低、治疗费用昂贵与复发率和死亡率高等矛盾[13],是结核病防治工作中的主要挑战,亟待更优质、更符合我国国情的治疗方案。中医药辨证施治与中医综合疗法联合西医化疗方案能够改善临床症状、减少不良反应。针对难治性广泛耐药肺结核,纯中药治疗具有改善患者细胞免疫状态和临床治疗结局的特色优势[14]。本团队长期致力于传承中医药防痨事业,多次开展中西医联合治疗耐多药肺结核临床试验、中药体外抑制结核分枝杆菌实验、肺结核中医证素研究等[15-19]工作,延续发展中医药痨病理论体系。当前我国结核病防控任务依然艰巨,中医药防痨理论体系需要进一步优化。古代医籍承载着治疗结核病的丰富经验,是值得探索的用药宝库。本研究运用数据挖掘为古代医籍科技赋能,剖析古代医家辨治肺结核的用药经验及组方思路,探寻肺结核治疗的核心组方及用药框架,为肺结核系统化治疗注入更多中医力量。

药物使用频次显示,古代医籍治疗肺结核方剂中使用频次较高(≥15次)的中药包括甘草、人参、茯苓、生地黄、麦冬、生姜、白芍、当归、苦杏仁、五味子、桔梗等。肺结核患者因正气不足而感“痨虫”,“痨虫”易损肺阴,病程迁延,或致阴虚火旺,肺肾两虚,或使阴伤及气,肺脾同病,病情后期多发展为肺脾肾三脏同病。人参与茯苓归肺、脾、肾经,二药与甘草合用可补气健脾,并且茯苓提取物能增加吡嗪酰胺体外抗牛结核杆菌的效果[20],甘草酸苷能防止纤维组织不断增生或炎性细胞浸润,对局部过敏坏死等反应具有良好的抑制作用[21]。生地黄与麦冬可滋阴生津,当归活血补血以充养劳伤之血,均可补虚以治本。肺结核病位在肺,肺气宣降失职而致咳嗽;“肺为水上之源”,肺失宣发可致水液代谢异常而聚为痰饮水湿,表现为咳嗽痰多,苦杏仁与五味子敛肺降气止咳、生姜温肺化痰可治标,桔梗宣肺祛痰,还具有抗炎抑菌及抗肺损伤的作用[22]。频次分析中,“抗痨杀虫”药物如獭肝、狸骨等频次不高,原因考虑为古代肺结核患者多因咯血、消瘦等后期症状就诊,治法方药便侧重于活动期治疗与补虚扶正。随着我国结核病防控工作的系统展开和筛检技术的提升,非活动性肺结核患者以及肺结核早期患者比重较前增加。因此,现代临床在重视滋阴补虚的同时应辨证加用如百部、黄芩、猫爪草[23-25]等具有抑制结核杆菌活性作用的药物。

药物功效及性味归经分析显示,中药功效主要集中于补虚、清热与化痰止咳平喘,性味以寒、温、苦、甘、辛为主。甘温药益气助阳可补虚,苦寒药通泄祛邪兼滋阴清热,辛味药则具有行气活血之效,体现肺结核治疗扶正补虚治本、化痰止咳治标与清热祛邪并重的思路。药物归经以肝、肺、胃、脾、肾经为主。肝气升发与肺气肃降构成“龙虎回环”,二者升降协调对全身气机的调畅和气血的调和起着重要作用。若左升太过或右降不及导致气机升降失常可出现咳嗽、咯血等症状,故肺结核治疗多从肝肺入手。胃与脾同居中焦,是气血生化之源、后天之本,脾胃运化的水谷之精是肺维持生理活动的基础,即“肺为主气之枢,脾为生气之源”。另一方面,脾胃为脏腑气机上下升降之枢纽,脾气主升而胃气主降,脾气升则肝、肾之气皆升,胃气降则心、肺之气皆降。因此,肺结核的治疗应注意键运脾胃。《景岳全书》言“肺为气之主,肾为气之根”,肺主气而司呼吸,肾藏精而主纳气,肺失肃降与肾失摄纳可相互影响,导致呼吸运动异常,出现气短、喘促等症状。肾阴为诸阴之本,肾阴充盛可上滋于肺,使肺阴充足。肺结核的病机“主乎阴虚”,滋养肺肾之阴是治疗的重点。

关联规则分析展示了多个具有指导意义的药对,包括20个两药药对、15个三药药对。药对以补气、补阴、补血、清热凉血、化痰止咳药为主。两药药对包括茯苓与人参、白术、陈皮、桔梗,麦冬与生地黄,人参与麦冬、当归、五味子,甘草与生姜等。三药药对包括人参、茯苓、白术,天冬、麦冬、生地黄,大枣、生姜、甘草等。人参甘温补虚,为大补元气之佳品,尤善于补肺气。茯苓味甘和脾,气平和肺,甘平淡渗而能燥脾清金。白术甘而除湿,温以助阳,可升清阳而消水谷,为脾家要药。三药与和中益土之甘草同用,是为四君子汤,共奏益气健脾、补虚拯痨之功。生地黄禀天冬寒之水气,味甘性寒善养阴津而泄伏热;麦冬禀天秋平之金气,可退肺中隐伏之火,生肺中不足之金,二药同用可清热益阴,恰合肺结核阴虚之质。陈皮苦温,长于燥湿化痰,茯苓甘平,主以健脾利水,二药合用功在健脾燥湿化痰。五味子酸涩敛肺,与人参、麦冬同用,正是益气养阴生津之经方生脉散。天冬、麦冬与生地黄配伍为二冬汤的核心药物,功可清热养阴生津。甘草、生姜、大枣亦是高频药对之一,三药均为佐使药,除调和药性之外,尚可调和营卫、固护脾胃,使中焦健运,化源充足。

系统聚类分析结果发现,古代医籍中肺结核组方多聚焦于补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、解表药和活血化瘀药,治则治法包括滋阴润肺、清热凉血、化痰行气、活血化瘀。C1类(甘草、人参、茯苓、生姜、桔梗、白术、陈皮、黄芪、半夏、肉桂、大枣、桑白皮)功主补肺健脾,化痰行气,兼可温运阳气,适用于肺结核肺脾两虚,咳嗽痰多,伴见疲乏、纳少、便溏者,体现了“培土生金”之法,健脾可助水谷精微上输于肺,复肺宣降之力。C2类(生地黄、麦冬、白芍、当归、熟地黄、知母、天冬、川芎、黄柏)可滋阴清热,生津补血,适用于虚火灼肺证,尤其是咳吐黄痰,时时咯血,骨蒸盗汗,午后潮热者。C1类可与C2类配伍使用,即治疗肺结核中后期气阴耗伤证之保真汤的核心药物。C3类(苦杏仁、五味子、阿胶、贝母、紫菀、款冬花、百合、饴糖)多敛肺降气,润肺化痰,适用于咳嗽气急,痰少质黏者。C4类(山药、牡丹皮、玄参、沙参、山茱萸)可补肺益肾,养阴清肺凉血,多用于肺结核久病阴阳虚损证之加减用药。肺司呼吸,肾主纳气,肺肾同治,以达“金水相生”,正如《医医偶录》言:“肺气之衰旺,全恃肾水充足,不使虚火炼金,则长保清宁之体”。C5类(地骨皮、柴胡、鳖甲)可滋阴清肺,退热除蒸,可用于潮热、骨蒸较著者。C6类(大黄、桃仁)用于清热润肠,使邪有出路,可作为佐使药。

综上所述,古代医家治疗肺结核的基本原则为“补虚培元”与“抗痨杀虫”,治则治法以滋阴润肺、清热凉血、化痰行气、活血化瘀为主,常用药物包括补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、解表药和利水渗湿药,性味以寒、温、苦、甘、辛为主,药物归经以肝、肺、胃、脾、肾经为主。本研究依托数据挖掘技术初步展示了古代医家辨治肺结核的组方思路及用药规律,为临床辨治结核病尤其是耐药结核病提供古籍智慧。未来可扩大古籍搜索范围,继续优化方剂纳入与排除标准,结合不同时期医家的认知观点、病程分期及药量进一步分析用药思路,提高分析质量与精度,挖掘更精确、更具代表性的用药规律。同时,应科学利用现代技术检验中医古方、经方的确切疗效,推动构建结核病系统化的中医治疗。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。