中药止痒方内服外洗辅助治疗肺癌靶向药物所致皮疹临床研究

高亚军,孙 韬

(1. 北京中医药大学房山医院,北京 102400;2. 北京中医药大学东方医院,北京 100078)

肺癌中以非小细胞肺癌最为常见,临床预后较差。传统的肺癌治疗方式包括细胞毒性药物、放射治疗以及手术切除治疗,近年来伴随肿瘤生物学的快速发展,发现细胞信号转导通路失调是导致细胞癌变的重要原因,这极大地改变了抗肿瘤药物的研发理念,临床尝试研发对癌细胞内异常信号靶点发挥治疗作用的抗肿瘤药物,即抗肿瘤靶向药物[1]。由于靶向药物针对的靶点在癌细胞中呈特异性表达,与传统细胞毒性药物比较,其抗肿瘤效果更好[2],但仍会引起胃肠道反应、皮肤毒性反应及周围神经病变等不良反应,其中皮肤毒性反应中的皮疹症状最为常见[3-4]。抗肿瘤靶向药物所致皮疹主要表现为皮肤瘙痒、刺痛、干燥不适等,部分患者还会并发感染,严重降低患者生活质量,甚至造成靶向药物治疗中断[5-6]。目前,西医临床针对抗肿瘤靶向药物所致皮疹多使用糖皮质激素、抗生素等对症治疗,虽具有一定疗效,但因患者存在个体性差异,治疗效果也存在一定差异,部分患者达不到预期效果,进一步探索有效的治疗抗肿瘤靶向药物所致皮疹的方法具有十分重要的意义。中医治疗以整体观念和辨证论治思想为指导,在治疗肿瘤靶向药物所致皮疹方面,采用中药内服、外用或内外兼治的方法进行个体化治疗,能够不同程度缓解靶向药物相关皮疹症状或降低其发生率,且对靶向药物抗肿瘤效果影响较小[7-8]。笔者认为肿瘤患者本身正气不足,经抗肿瘤靶向药物治疗后出现皮疹症状,属体虚复感靶向药物之毒所致,基本病机为正气亏虚,热毒蕴结,治宜益气养阴、解毒凉血。结合中医辨证治疗思想,本研究观察了具有益气解毒凉血功效的中药止痒方内服外洗治疗肿瘤靶向药物相关皮疹的疗效及可能机制。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①参考《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[9]确诊为非小细胞肺癌:患者有咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷等临床表现,胸部CT检查显示典型肺内病灶,病理学检查辅助确诊;②参照《中医病证诊断疗效标准》[10]辨证属于气阴两虚、血热毒蕴证:皮疹紫红或鲜红,瘙痒,乏力,口苦口干,盗汗,小便短赤,便干,舌质红绛,苔少,脉细数或洪数;③均首次接受厄洛替尼、吉非替尼等抗肿瘤靶向药物治疗,应用7 d内出现皮疹,皮损程度参照《抗癌药物常见毒副反应分级标准(NCI-CTCAE 4.0)》评估为1～3级;④年龄≥18岁;⑤卡氏评分≥60分;⑥均签署知情同意书。

1.2排除标准 妊娠期、哺乳期者;伴免疫功能缺陷、血液系统病变、重要脏器器质性病变者;非肿瘤靶向药物所致皮疹者;皮损程度在4级或以上者;精神疾病及不能按照规定完成本研究者。

1.3一般资料 入选2021年7月—2022年10月在北京中医药大学房山医院诊治的62例肿瘤靶向药物所致皮疹患者,按照随机数字表法将患者分为2组:观察组31例,男18例,女13例;年龄35～69(49.1±5.2)岁;肿瘤TNM分期:Ⅲb期5例,Ⅳ期26例;抗肿瘤靶向药物种类:埃克替尼13例,吉非替尼8例,奥希替尼6例,厄洛替尼4例;皮损1级15例,2级13例,3级3例。对照组31例,男19例,女12例;年龄36～69(49.5±5.3)岁;肿瘤TNM分期:Ⅲb期6例,Ⅳ期25例;抗肿瘤靶向药物种类:埃克替尼14例,吉非替尼8例,奥希替尼7例,厄洛替尼2例;皮损1级16例,2级13例,3级2例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 采用西医常规治疗4周。皮疹1～2级者,皮损处使用清水清洁,取适量炉甘石洗剂(上海小方制药股份有限公司,国药准字H31022790,规格:100 mL)涂于皮损处,每日2次;氢化可的松乳膏(吉林嘉美得科技制药有限公司,国药准字H20073198,规格:25 g)涂抹于患处,每日2次。皮疹3级者除使用上述药物外,给予盐酸多西环素胶囊(湖南湘雅制药有限公司,国药准字H43020883,规格:0.1 g)口服,每次0.1 g,每日2次。

1.4.2观察组 在对照组治疗基础上联合中药止痒方内服外洗治疗4周。内服方:黄芪、北沙参各30 g,炒白芍、白鲜皮、牡丹皮、炒鸡内金各20 g,补骨脂、紫草各15 g,茯苓、炒白术、黄芩、当归、浙贝母、山慈姑各10 g,甘草6 g。每日1剂,水煎分2次温服。外洗方:白鲜皮、紫草、苦参、老鹳草各30 g,水煎取药液,若皮疹位于手足部位,则直接将手足浸泡于药液中;若皮疹散布于胸部、头颈部,则使用纱布蘸取药液进行擦拭;若皮疹连成一片或出现少量渗出,则使用6～8层纱布浸透药液湿敷于皮损处。

1.5观察指标 ①中医证候积分:观察治疗前后皮疹紫红或鲜红、瘙痒、乏力、口苦口干、盗汗变化情况,每项按照无、轻度、中度、重度分别记为0分、1分、2分、3分[11]。②皮疹疼痛评分:治疗前后采用疼痛数字评分法(NRS)评价患者疼痛程度,7～10分代表重度疼痛,4～6分代表中度疼痛,1～3分代表轻度疼痛,0分代表无痛。③生活质量:治疗前后采用皮肤病生活质量指数(DLQI)评价患者生活质量,量表有10项内容,每项内容按照非常严重、严重、少许、无分别记为3分、2分、1分、0分。④皮疹分级:参照文献[12]中关于皮疹分级标准的规定进行评定,0级为无异常;1级:脓包和丘疹面积<10%体表面积,皮肤无瘙痒、疼痛;2级:脓包和丘疹面积为体表面积的10%～30%,伴或不伴皮肤瘙痒、疼痛,日常生活受到影响;3级:脓包和丘疹面积>体表面积的30%,伴中度皮肤瘙痒、疼痛,局部发生感染,需给予抗菌药物治疗,日常活动受到限制;4级:皮损覆盖全部体表,广泛感染,伴重度皮肤瘙痒、疼痛,需静脉注射抗菌药物治疗;5级:死亡。⑤血清炎性因子:采集患者空腹外周肘静脉血,采用酶联免疫法测定白细胞介素-6(IL-6)水平,采用免疫散射比浊法测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。⑥临床疗效:治疗4周后参照文献[11]、《恶性肿瘤药物治疗毒副反应及处理》[13]评估临床疗效。临床控制:皮疹全部消失,或仅有色素沉着,皮疹程度为0级,未出现感染征象,中医证候积分降低90%以上;显效:脓包和丘疹面积缩小≥70%,皮疹程度降低2级或降为0级,偶感皮肤瘙痒,但不影响正常生活,中医证候积分降低60%～89%;有效:脓包和丘疹面积缩小30%～69%,皮疹程度降低1级,对患者正常生活造成一定影响,中医证候积分降低40%～59%;无效:皮疹几乎未消退,皮损痒痛强烈,对患者正常生活造成严重影响,中医证候积分降低不足40%。⑦安全性:治疗前后检测2组血尿便常规、肾肝功能,记录2组药物不良反应情况。

1.6统计学方法 数据使用统计软件SPSS 25.0处理。计数资料比较使用2检验;计量资料进行正态性检验,均符合正态分布,数据采用均数±标准差表示,组内治疗前后比较采用配对样本t检验,组间比较采用两独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组中医证候积分比较 2组治疗4周后皮疹紫红或鲜红、瘙痒、乏力、口苦口干、盗汗积分均明显降低(P均<0.05),且观察组治疗后以上各项积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组抗肿瘤靶向药物所致皮疹患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.22组DLQI评分和NRS评分比较 治疗4周后,2组DLQI评分和NRS评分均明显降低(P均<0.05),且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组抗肿瘤靶向药物所致皮疹患者治疗前后DLQI评分和NRS评分比较分)

2.32组皮疹分级比较 治疗4周后,2组皮疹分级均明显改善(P均<0.05),且观察组治疗后皮疹分级改善情况明显优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组抗肿瘤靶向药物所致皮疹患者治疗前后皮疹分级比较 例

2.42组血清炎性因子水平比较 治疗4周后,2组血清IL-6、hs-CRP水平均明显降低(P均<0.05),且观察组治疗后上述指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组抗肿瘤靶向药物所致皮疹患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2.52组治疗后临床疗效比较 观察组总有效率(93.5%)明显高于对照组(67.7%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组抗肿瘤靶向药物所致皮疹患者治疗4周后临床疗效比较 例(%)

2.62组治疗安全性比较 2组治疗前后血尿便常规及肝肾功能无异常,治疗过程中无胃肠道反应、皮肤变态反应等不良反应事件发生。

3 讨 论

近年来以EGFR-TKIs为代表的抗肿瘤靶向药物受到临床广泛重视,已成为治疗非小细胞肺癌的重要辅助治疗手段。此类药物能够通过多靶点途径阻碍EGFR信号传导,从而抑制癌细胞生长、分化与增殖,诱导癌细胞凋亡,进而延长癌症患者生存期。但EGFR属于跨膜糖蛋白的一种,不仅在癌细胞内呈高水平表达状态,在正常组织细胞内也有表达,这就导致EGFR-TKIs类药物在发挥抗肿瘤作用的同时,对EGFR活性抑制易引起多种皮肤不良反应,其中以抗肿瘤靶向药物相关性皮疹最为常见[14-15]。炎症因子介导的炎症反应在抗肿瘤靶向药物相关性皮疹的发生和发展过程中扮演重要角色,抗肿瘤靶向药物的使用可上调IL-6、hs-CRP等炎性细胞因子水平,增强免疫应答,提高皮肤中炎性细胞浸润程度,趋化白细胞聚集,诱导蛋白酶等致病因子释放,导致大量角质细胞凋亡并聚积于皮肤真皮层下,最终引起皮肤组织损伤[16-17]。抗肿瘤靶向药物所致皮疹不仅会降低患者的生活质量,而且对肿瘤患者的治疗依从性与耐受性造成不良影响,严重者会终止抗肿瘤治疗,威胁患者生命安全。目前西医临床常用的治疗措施包括局部应用抑菌类药物、激素类药物、抗生素及免疫调节剂等药物进行对症治疗,但受多重因素影响,以上治疗方法疗效均不甚理想。

抗肿瘤靶向药物所致皮疹归属中医“药毒”范畴,中医认为恶性肿瘤疾病患者多以气阴两虚为基本病机,抗肿瘤靶向药物药性偏燥热,该类药物相关性皮疹的发生主要是因患者素体气阴两虚,禀赋不耐,受邪毒侵犯,复感抗肿瘤靶向药物之药毒,致热毒蕴结,进一步损伤机体正气。久病入络,火热药毒入血分,煎熬血液,致瘀血形成,脉络痹塞,气血运行不畅,热、毒、瘀等实邪侵袭腠理,流注肌腠,泛溢肌肤,聚而成形,故可见皮肤红肿、瘙痒、脱屑等症状。简言之,本病基本病机为气阴两虚在内,热毒瘀邪结聚于外,病机以虚实夹杂、本虚标实为主,治疗应在益气养阴基础上兼顾凉血祛瘀、清热解毒。中药止痒方内服外洗法是我院在长期临床治疗实践中总结出的有效治疗方案。内服方中黄芪、北沙参、紫草为君药,黄芪有健脾扶正、益气生肌之功效,适用于气虚兼皮肤破溃者;北沙参可养阴清肺、益胃生津;紫草可活血解毒透疹、清热凉血。炒白芍、牡丹皮、茯苓、炒白术、山慈姑共为臣药,炒白芍敛阴养血,与北沙参合用可增强养阴生津之功;牡丹皮既能清除血热,又可活血化瘀;山慈姑可软坚散结、清热解毒。白鲜皮、炒鸡内金、补骨脂、黄芩、当归、浙贝母共为佐药,白鲜皮可清热燥湿、祛风止痒;炒鸡内金可健运脾胃;黄芩可解毒疗疮、清热燥湿;当归可养血活血,逐瘀血,养新血;浙贝母可解毒散结;补骨脂可补肾助阳,避免寒凉之药损伤脾胃。甘草清热解毒、健脾益气,为方中使药。全方共奏益气养阴、凉血祛瘀、清热解毒之功,切中抗肿瘤靶向药物所致皮疹气阴两虚、热毒瘀结之病机。外洗方中苦参清热燥湿,老鹳草解毒除湿止痒。现代药理学研究表明,黄芪有效成分能够抑制肿瘤细胞侵袭、迁移及增殖,促进肿瘤细胞凋亡,具有显著的抗肿瘤作用[18];北沙参有抗肿瘤、调节机体免疫力、抗炎的作用[19];紫草有抑菌、抗炎、抑制表皮角质形成细胞增殖、镇痛、抗过敏及抗肿瘤的作用[20];牡丹皮具有抑菌、消炎、抗肿瘤、激活免疫系统等作用[21];白鲜皮有抑菌、抗炎、抗变态反应、抗肿瘤作用[22];苦参有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗血管生成作用[23]。

本研究中观察组治疗后中医证候积分、NRS评分、DLQI评分及IL-6、hs-CRP水平均低于对照组,总有效率高于对照组。证实中药止痒方内服外洗治疗肿瘤靶向药物相关性皮疹疗效显著,可减轻皮损,提高患者生活质量,治疗安全性高,作用机制可能与下调IL-6、CRP水平有关。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。