当归承气合剂对稳定期精神分裂症患者阴性症状、认知功能及炎性因子、多巴胺的影响

琚明亮,张蔚蔚,赵 静,司昱琪,翁加俊,闵 茗,朱丽萍,龙 彬

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心/上海市中医神志病研究所,上海 201108)

精神分裂症(SCZ)是一种临床上常见的高复发、高致残的慢性多因素精神疾病,在复杂多样的临床表现中比较常见的症状有阴性症状、阳性症状、认知缺陷症状等。精神分裂症的发病机制目前并不明确,炎症假说是该病发病机制众多假说的一种。该假说认为,全身炎症有可能会导致体内小胶质细胞释放出炎性细胞因子,这些炎性细胞因子与神经元上受体结合后,会导致个体出现情绪、认知、行为等方面的改变。有研究显示:白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、多巴胺(DA)可能和精神疾病的发生和发展有关[1-2]。当前,精神分裂症治疗仍以抗精神病药物治疗为主,其中第一代抗精神病药物和第二代非典型抗精神病药物对患者的阳性症状治疗效果较好,但对患者的阴性症状或者认知缺陷症状的改善作用有限。正因如此,如何有效地治疗精神分裂症中的阴性症状和认知症状成为了一个极具挑战性的难题。中医历史悠久、博大精深,采用中西医结合的方式来治疗精神分裂症或可取得创新性的成就,这也是目前精神科临床的热门研究方向之一。本课题组前期研究发现,用当归承气合剂和奥氮平联合治疗精神分裂症不仅可以提高奥氮平疗效,还可以改善患者认知症状,并且减轻奥氮平所引起的不良反应[3]。本研究在之前的研究基础上,进一步探讨了其对精神分裂症患者阴性症状、认知功能及血清IL-6、IL-1β、DA的影响。

1 资料与方法

1.1诊断标准 符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准[4];中医诊断符合《中医内科病证诊断疗效标准》[5]癫病中痰火扰神、气血瘀滞型辨证标准。

1.2纳入标准 入组患者性别不限;年龄18～65岁之间;正在接受奥氮平单药治疗,且奥氮平使用剂量已稳定维持至少1个月。

1.3排除标准 患严重的躯体疾病(如颅脑外伤、脑器质性疾病、帕金森病、肝豆状核变性及其他引起不自主运动的疾病)者;存在精神活性物质滥用者;妊娠期或哺乳期妇女;入组前1个月内有输血史者;入组前3个月内有电休克或改良电休克治疗史者。

1.4一般资料 入组2021年1—12月在上海市精神卫生中心住院部住院治疗,且正在接受奥氮平治疗的精神分裂症患者76例。采用随机数表法将76例患者分为研究组和对照组,每组38例,2组患者性别、年龄、病程、婚姻状况、文化程度、服用奥氮平剂量、家族史情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05),见表1。本研究通过了上海市精神卫生中心伦理委员会的伦理审查(2019-61),且所有入组患者在研究项目正式开始之前均已自行签署或由其监护人代签署了知情同意书。

表1 2组稳定期精神分裂症患者一般资料比较

1.5治疗方法 2组患者维持原奥氮平剂量,研究组给予当归承气合剂口服,对照组给予当归承气合剂安慰剂口服,均每次30 mL,每日2次,持续干预8周。当归承气合剂主要成分:当归300 g、大黄300 g、芒硝150 g、陈皮120 g、瓜萎皮40 g、尼泊金乙酯0.5 g,煎制成1 000 mL液体。当归承气合剂安慰剂的包装、气味、颜色和当归承气汤大致相同,具体成分为当归承汽合剂原有效成分1/10。

1.6观察指标

1.6.1精神症状 采用阴性与阳性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)评估2组患者治疗前后精神症状,该量由Kay SR等1987年编制而成,是目前临床普遍用来评估不同类型精神分裂症症状严重程度的他评量表[6]。该量表包含阳性症状分量表(包含7个条目)、阴性症状分量表(包含7个条目)、一般精神病理分量表(包含16个条目)、附加症状分量表(包含3个条目),量表评分越高表明被评估者的症状越严重。

1.6.2认知功能 采用重复性成套神经心理状态测验(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status,RBANS)评估2组患者治疗前后认知功能,该测验工具由Randolph C 于1998年编制而成,在精神科临床用于评估精神分裂症、抑郁症等各类精神障碍的认知功能[7-8]。该测验包括12个分测验,主要从语言、注意、视觉广度、即刻记忆、延迟记忆等方面评估被试者认知功能。

1.6.3血清IL-6、IL-1β、DA水平 所有入组患者在治疗前后分别采集空腹静脉血6 mL,离心后放在-70 ℃冰箱保存备检,利用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中IL-6、IL-1β水平,采用荧光分析法检测血清中DA水平。

2 结 果

2.12组患者治疗前后PANSS评分比较 治疗前2组患者PANSS总分及阳性症状、阴性症状、一般精神病理评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后研究组患者阳性症状、阴性症状、一般精神病理量表评分及PANSS总分均明显降低(P均<0.05),对照组治疗前后以上各评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05);研究组治疗后阴性症状、一般精神病理量表评分及PANSS总分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组稳定期精神分裂症患者治疗前后PANSS评分比较分)

2.22组患者治疗前后RBANS评分比较 治疗前2组患者RBANS总分及即刻记忆、视觉广度、语言功能、注意功能、延时记忆评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后研究组即刻记忆、视觉广度、注意功能评分及RBANS总分均明显升高(P均<0.05),对照组治疗前后各评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后研究组注意功能评分明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组稳定期精神分裂症患者治疗前后RBANS评分比较分)

2.32组患者治疗前后血清IL-6、IL-1β、DA水平比较 治疗前2组血清IL-6、IL-1β、DA水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后2组血清IL-6、IL-1β、DA水平均无明显变化(P均>0.05),但研究组血清IL-6、DA水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组稳定期精神分裂症患者治疗前后血清IL-6、IL-1β、DA水平比较

2.4研究组治疗前后IL-6、IL-1β、DA差值和认知功能差值的相关性 治疗前后 IL-1β差值与即刻记忆差值呈正相关(P<0.05),IL-6差值与即刻记忆差值呈负相关(P<0.05)。见表5。

表5 研究组稳定期精神分裂症患者治疗前后IL-6、IL-1β、DA差值和认知功能差值的相关性

3 讨 论

抗精神病药物对精神分裂症阳性症状的疗效显著,可以很大程度缓解患者的精神症状,长期维持会减少疾病复发和致残的风险,然而对于精神分裂症认知症状和阴性症状的疗效相对较弱。抗精神病药物由于各自具有不同的不良反应,常会限制其使用。如何有效地采用中西医结合的方式治疗精神分裂症是目前研究热点之一。陈克彦[9]利用舒必利合并参芪五味子片治疗精神分裂症阴性症状,结果显示能提高舒必利治疗精神分裂症阴性症状疗效。何国琪等[10]利用宁神温胆汤或阿立哌唑治疗以阴性症状为主的精神分裂症患者,结果显示在改善精神分裂症阴性症状方面,宁神温胆汤与阿立哌唑疗效相当,且比阿立哌唑更安全。陈晓燕等[11]利用阿立哌唑联合归脾汤加味治疗心脾两虚证精神分裂症临床疗效显著,患者临床症状、社会功能等均得到有效改善,并且患者自我感受负担明显减轻。可见中医不论是单独治疗还是联合治疗精神分裂症都能取得一定的疗效。除了治疗作用外,中西医结合治疗还能减轻抗精神病药物的不良反应。闫俊英等[12]研究发现,解痉汤改善或缓解抗精神病药物所致锥体外系不良反应的疗效优于安坦。说明中药联合抗精神病药物治疗精神分裂症可以起到积极的“增效减毒”作用。

本研究结果显示,治疗后研究组患者阳性症状、阴性症状、一般精神病理量表评分及PANSS总分较治疗前明显降低,且阴性症状、一般精神病理量表评分及PANSS总分明显低于对照组;治疗后研究组患者即刻记忆、视觉广度、注意功能评分及RBANS总分较治疗前明显增高,且注意功能评分明显高于对照组;提示当归承气合剂在精神分裂症的治疗方面具有一定程度的增效。

目前研究认为,精神分裂症的发病和机体免疫炎症有关,属于一种免疫或神经系统炎症性疾病[13]。在首发未服药治疗的精神分裂症患者的血清中,多种炎性细胞因子水平有升高的现象[14-15]。炎性因子IL-6能够强化5-羟色胺与DA的活性,并且可以激活小胶质细胞,并最终参与机体炎症反应[16]。精神分裂症患者之所以会产生情绪、行为和认知功能的改变,是因为患者外周免疫活化破坏了血脑屏障,而在这种情况下,细胞因子穿过血脑屏障,通过下丘脑-垂体-肾上腺轴影响大脑功能[17]。Soderlund等[18]报道精神分裂症患者脑脊液IL-1β水平高于正常人群,提示IL-1β可能是脑脊液内重要的炎性介质。Dantzer等[19]研究显示,在炎性状态下,IL-1β可引起兴趣下降和患者认知功能、社会功能不同程度受损,这些症状与精神分裂症的阴性症状和认知症状的改变具有相关性。动物研究发现,IL-1β浓度升高可能导致其海马神经元减少,使得实验大鼠出现应对压力的能力减弱、兴趣下降、活动减少[20]。精神分裂症的多巴胺假说认为,精神分裂症临床症状是中枢多巴胺活动过强造成的。精神分裂症和中枢神经系统功能紊乱之间具有高度相关性,当前抗精神病药物也大多是作用于多巴胺系统发挥治疗作用[21]。为进一步探讨当归承气合剂对接受奥氮平治疗的稳定期精神分裂症患者增效作用的机制,本研究对2组患者治疗前后的血清IL-6、IL-1β、DA水平进行比较,治疗后研究组患者血清IL-6、DA水平明显低于对照组;研究组治疗前后 IL-1β差值与即刻记忆差值呈正相关,IL-6差值与即刻记忆差值呈负相关。中枢神经系统的DA功能和精神症状关系密切,抗精神病药物治疗可以通过改变中枢神经系统DA浓度而起到治疗精神分裂症的目的。但对于外周血液中DA的变化目前很少有研究报道。本研究中,虽然2组患者治疗后出现血清DA差异,但最终分析发现,当归承气合剂的增效作用和血清DA的改变没有相关性。究其原因可能为精神症状和中枢神经系统的DA改变有关,和血清DA的改变关系不大。另外,当归承气合剂是否对脑内DA浓度产生影响有待进一步探讨。

综上所述,当归承气合剂对接受奥氮平治疗的稳定期精神分裂症具有积极的增效作用,对进一步改善患者精神症状和认知功能也起到了一定的效果,可能与炎症因子IL-1β、IL-6水平改变有关。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。