中药高位灌肠治疗慢性肾衰竭疗效及对肠道微生态的影响

郭华伟,吴传良,许平娟,马志芳,唐补生

(上海市奉贤区中医医院,上海 201499)

慢性肾衰竭(CRF)发病率逐年上升,已成为一个全球性的医学问题。据统计,我国现有慢性肾脏病(CKD)患者1.4亿例,其导致的终末期肾病预后差,已成为我国乃至世界范围内严重危害人类健康的重大疾病[1]。中药灌肠疗法是中医药治疗CRF的重要方法之一,多项临床及实验研究证明其能够改善肾功能,延缓病情进展。本课题组前期研究显示中医一体化治疗方案能够保护CRF合并急性肾损伤患者残存肾单位,促进肾功能恢复[2]。近年来,本院对中药灌肠方药及方法进行改良,本研究从肠道微生态角度探讨了改良方法治疗CRF的疗效及可能作用机制,现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断符合2000年美国K/DOQI指南提出的CKD 3～4期诊断标准[3];中医诊断符合2002年颁布的《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]中CRF脾肾气虚血瘀证辨证标准。

1.2纳入标准 ①符合西医诊断标准及中医证型诊断标准;②高血压、高血糖、感染、心力衰竭、酸碱电解质紊乱及原发性肾脏疾病得到有效控制2周后;③年龄18～75岁。

1.3排除标准 ①CKD分期5期,需要透析等肾脏替代治疗者;②合并心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病,过敏体质或对多种药物过敏者;③孕妇、哺乳女性及精神病患者;④治疗前4周服用过抗生素、免疫调节剂、微生态制剂以及调节胃肠动力药物者;⑤有溃疡性结肠炎、严重痔疮等肠道疾病者;⑥不能耐受长期用药观察者。

1.4一般资料 入选80例于2017年1月—2019年12月在上海市奉贤区中医医院住院及门诊治疗脾肾气虚血瘀证CRF患者,采用随机、平行、对照的方法,分为益生菌低位灌肠组、中药低位灌肠组、益生菌高位灌肠组及中药高位灌肠组,每组20例。各组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性,见表1。本研究经上海市奉贤区中医医院伦理委员会审核通过(奉中伦理20191401)。

表1 4组慢性肾衰竭患者一般资料比较

1.5治疗方法

1.5.1基础治疗 2组患者均予健康宣教、优质低蛋白饮食(0.6～0.8 g/kg)、低盐饮食,并给予心理治疗,稳定情绪;及时对症处理各类并发症及合并症。降压治疗可选用硝苯地平缓释片或控释片、酒石酸美托洛尔、呋塞米等;降糖治疗可选用口服瑞格列奈、格列喹酮或胰岛素皮下注射等;纠正酸中毒可选用碳酸氢钠;降低血尿酸可使用非布司他;贫血可选用重组人促红细胞生成素或琥珀酸亚铁等。

1.5.2益生菌低位灌肠组 在基础治疗的同时,将840 mg双歧杆菌三联活菌胶囊(上海上药信谊药厂有限公司,批号:04720170105)溶解于200 mL生理盐水中,37 ℃水浴后予保留灌肠30～60 min,灌肠深度为15 cm,隔日1次,疗程为3个月。

1.5.3中药低位灌肠组 在基础治疗的同时,加用中药灌肠,组方:生大黄30 g、煅牡蛎30 g、丹参30 g、附子15 g、黄芪30 g、六神曲15 g。统一由煎药室浓煎至200 mL,保留灌肠30～60 min,灌肠深度为15 cm,隔日1次,疗程为3个月。

1.5.4益生菌高位灌肠组 在基础治疗的同时,加用双歧杆菌三联活菌胶囊高位灌肠。操作方法:先予开塞露30 mL纳肛,排空大便;后予抬高臀部,在肠镜的协助下将经石蜡油润滑的特质细胶管缓缓插入肛门40 cm,控制在30 min内缓慢滴入药液,隔日1次,疗程为3个月。

1.5.5中药高位灌肠组 在基础治疗的同时,加用中药高位灌肠,中药组方同中药低位灌肠组,操作方法同益生菌高位灌肠组,隔日1次,疗程为3个月。

1.6观察指标 治疗后中医证候疗效及治疗前后血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、肠道菌群(大肠杆菌、粪肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌)计数。肠道菌群检测方法:取新鲜粪便30 g,分装 3支无菌试管内,立即用橡胶塞封口,标本经10倍系列稀释后,选择适当稀释度接种平板,分别行需氧和厌氧培养,计数典型菌落。目的菌群及其培养基:大肠杆菌培养基EMB,粪肠球菌培养基PSE,乳酸杆菌培养基LBS,双歧杆菌培养基BS,类杆菌培养基BBE。采用光冈法进行检测,应用细菌三级鉴定方法将细菌鉴定到属的水平,所获得的菌落数据以其对数表示lg cfu/g。

2 结 果

2.1各组中医证候疗效比较 益生菌低位灌肠组、中药低位灌肠组、益生菌高位灌肠组及中药高位灌肠组总有效率分别为40%,80%,75%,95%;益生菌高位灌肠组、中药低位灌肠组、中药高位灌肠组总有效率均明显高于益生菌低位灌肠组(P均<0.05);中药高位灌肠组总有效率与中药低位灌肠组比较差异无统计学意义(P>0.05),但明显高于益生菌高位灌肠组(P<0.05)。见表2。

表2 4组慢性肾衰竭患者中医证候疗效比较 例(%)

2.2各组肾功能指标比较 益生菌低位灌肠组治疗前后BUN、SCr水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05);中药低位灌肠组、益生菌高位灌肠组、中药高位灌肠组治疗后BUN、SCr水平均明显降低(P均<0.05)。治疗后组间比较,中药低位灌肠组、益生菌高位灌肠组、中药高位灌肠组BUN、SCr水平均明显低于益生菌低位灌肠组(P均<0.05),中药高位灌肠组均明显低于益生菌高位灌肠组、中药低位灌肠组(P均<0.05),中药低位灌肠组与益生菌高位灌肠组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 4组慢性肾衰竭患者治疗前后肾功能指标比较

2.3中药高位灌肠组治疗前后肠道菌种计数比较治疗后大肠杆菌、粪肠球菌计数明显减少,乳酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌计数明显增加,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 中药高位灌肠组慢性肾衰竭患者治疗前后肠道菌种计数比较

3 讨 论

CRF发病机制及过程十分复杂,肾纤维化是其进展、恶化的共同及最终渠道。近些年关于CRF与肠道微生态的相关性研究成为一个研究热点。人体消化道有非常庞杂的微生态系统,参与人体的消化吸收、能量代谢、免疫调节等重要的生理活动。由于胃肠道不同部位的生理状态不同,肠道内微生物菌群的种类、分布也存在着一定的差异,而结肠是肠道微生物菌群最密集的部位,其中98%以上为专性厌氧菌,主要为双歧杆菌、类杆菌、真杆菌以及厌氧的革兰阳性球菌[5-6]。因此,结肠菌群的稳定对于肠道微生态的维持至关重要。

CRF患者肠道微生态平衡被打破,益生菌数量明显减少,粪肠球菌、大肠埃希菌等致病菌数量明显增加[7];肠道屏障的结构及功能受损,导致肠道菌群移位,细菌产物入血形成内毒素血症,引起肾组织或全身炎症损伤,加速 CKD 进展,增加全因死亡率[8];另外,CKD/ESRD 患者因肠道微生态失调,导致蛋白质分解增多,尿毒症毒素在体内蓄积,尤其是硫酸吲哚酚(IS)和对甲酚硫酸盐,其可激活核因子 κB(NF-κB)、p53 等多种调节因子,促进肾脏纤维化,加速肾功能恶化[9-10]。因此,肠道微生态失调是导致CKD进展、恶化的重要因素之一。部分报道显示CKD患者服用益生菌可调节机体蛋白质代谢,改善患者营养状态,延缓CKD进展[11-12]。

本研究所用灌肠方以生黄芪为君,补肾健脾,益气活血;附子为臣,温补脾肾,补火助阳;丹参活血化瘀,通经止痛;大黄清热泻火,凉血解毒,逐瘀;牡蛎益阴潜阳,软坚散结,共为佐药;神曲为使,健脾和胃,助运调中。本方标本兼顾,补虚泻实,共奏补肾健脾、活血化瘀、解毒散结之功效。现代药理学研究显示黄芪可改善肾脏供血,减轻肾组织缺血、缺氧;提高网状内皮系统的吞噬功能,减轻肾脏纤维化[13-15]。附子能改善肾组织微循环,保护肾小球滤过膜足突和肾小管,且可激活并上调蛋白TRPV4而减轻肾脏纤维化[16-17];大黄附子汤灌肠可通过改善肠道血供、渗透压及肠蠕动而达到通腑排毒作用[18-19]。丹参可通过抑制趋化因子CCL2和CCL3、转化生长因子-β1在肾组织中的表达,抑制炎症反应及氧化应激,调节肾组织能量代谢等多种途径保护肾组织[20-21]。大黄可以减轻肾小球系细胞增生,抑制炎症介质的产生,改善蛋白质、脂质代谢紊乱进而抑制肾小球硬化[22-23];另外大黄可保护肠道黏膜机械屏障,增加益生菌而减少致病菌,从而降低机体炎症反应[24]。牡蛎有补钙、降磷作用,能充分吸附及排泄小分子毒素[25-26]。六神曲有促进胃肠蠕动,调节肠道菌群等作用[27]。

本研究结果显示,中药高位灌肠组的中医证候有效率明显高于益生菌低位和高位灌肠组,肾功能改善效果优于其他组;进一步观察中药高位灌肠组菌数发现,治疗后双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌较治疗前有所增加,而粪肠球菌、大肠杆菌较治疗前有所降低。以上提示中药高位灌肠可明显改善CRF患者临床症状,可保护肾功能,延缓病情进展,改善肠道菌群紊乱可能是其作用机制之一。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。