半夏泻心颗粒剂预防盐酸伊立替康所致腹泻的临床观察∗

王宁军，薛 鹏，芦殿荣，何生奇，王 芳，于建华，朱世杰

中国中医科学院望京医院，北京 100102

盐酸伊立替康（CPT-11）是治疗小细胞肺癌常用的化疗药物，迟发性腹泻是其特有的不良反应。半夏泻心汤是防治腹泻最具有代表性的中医经典方剂之一。免煎颗粒作为一种新型的中药剂型，应用日益广泛，但半夏泻心颗粒剂对CPT-11 所致腹泻的防治效果尚未见报道。本研究观察半夏泻心颗粒剂在预防CPT-11 所致迟发性腹泻方面的疗效及UGT1A1 多态性与伊立替康所致迟发性腹泻之间的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2018 年6 月至2020 年6 月在中国中医科学院望京医院肿瘤科住院治疗的广泛期小细胞肺癌患者为研究对象，共36 例，其中男26 例，女10 例；年龄：>60 岁29 例，≤60 岁7 例；PS 评分：0 分8 例，1 分20 例，2 分，8 例；肿瘤直径：>5 cm 27 例，≤5 cm 9 例；脑转移8 例；UGT1A1*28突变情况：突变类型为TA6/7、TA7/7，突变例数为21例。所有患者的治疗方案均含有CPT-11。本研究方案经望京医院伦理委员会讨论并同意实施。

1.2 纳入标准纳入：1）经组织学或细胞学病理诊断为广泛期小细胞肺癌者；2）有可评估病灶者；3）年龄≥18 岁，≤75 岁，ECOG 评分≤2 分者；4）预计生存期大于3 个月者；5）不合并其他肿瘤，无明显器官功能障碍者；6）已签署知情同意书者。

1.3 排除标准排除：1）年龄小于18 岁或大于75 岁者；2）合并严重心、脑、肝、肾疾病及有症状的脑转移者；3）精神疾病患者；4）妊娠、哺乳期妇女；5）对受试药物过敏者；6）合并其他癌症者。

1.4 研究方法本研究采用前瞻性的研究方法，对符合纳入标准的36例患者予以含CPT-11的方案化疗。化疗前口服半夏泻心颗粒剂预防腹泻。所有患者均行UGT1A1多态性检测，观察有无UGT1A1*28突变及其突变类型（杂合突变TA6/7 或纯合突变TA7/7）。

1.4.1 药物组成 半夏泻心颗粒剂药物组成：法半夏12 g，干姜9 g，炒黄芩9 g，党参9 g，黄连3 g，甘草9 g，大枣12 g。上述药物以颗粒剂型组方，每日口服2 次，从化疗前1 天起共服药5 天。颗粒剂由中国中医科学院望京医院中药房提供（四川新绿色药业科技发展有限公司颗粒制剂）。

1.4.2 化疗方案 采用CPT-11（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20180687，规格：40 mg/瓶）联合顺铂（DDP）（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，规格：10 mg/瓶）的化疗方案（简称IP方案）：CPT-11 65 mg/m2，静脉滴注90 min，第1天和第8天，DDP 30 mg/m2，第1天至第3天。所有患者化疗前常规给予止吐药预防呕吐。患者在CPT-11 静脉滴注结束24 h 后出现稀便或便次增多，先予蒙脱石散口服止泻处理；若大便次数超过6 次或出现腹痛，服用洛哌丁胺（西安杨森制药有限公司，国药准字H10910085，规格：2 mg/片），首次4 mg，然后每2 h 口服2 mg，持续至最后1 次稀便结束后12 h，连续用药不超过48 h。

1.5 观察指标

1.5.1 腹泻程度 腹泻程度采用日本临床肿瘤学组（Japan clinical oncology group，JCOG）腹泻判定标准。0 度：无腹泻；Ⅰ度：每日排便2～3次；Ⅱ度：每日排便4～6 次同时伴腹痛；Ⅲ度：每日排便7～9次，腹痛加重；Ⅳ度：每日排便10次以上，伴血性腹泻。

1.5.2 UGT1A1*28 突变与腹泻程度之间的关系 UGT1A1*28 突变检测方法：抽取外周血标本10 mL，抽提基因组DNA，通过PCR 法扩增目的基因片段，采用荧光标记测序法测定UGT1A1 基因启动子区胸腺嘧啶（thymine，T）-腺嘌呤（adenine，A）序列TA 重复次数，观察UGT1A1*28 基因多态性分布情况。

1.5.3 白细胞数值 抽取静脉血2 mL，由全自动细胞分析仪进行血常规检测。白细胞数值采集时间点为患者化疗前及化疗后1周。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件对数据进行统计分析。计量资料以±s 表示，采用t检验，计数资料以n表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 腹泻次数入组患者36 人共化疗71 次，其中1 人因神经系统病变未行第8 天化疗。71 次化疗中，共发生迟发性腹泻事件10 人次：其中Ⅰ度腹泻6 人次，Ⅱ度腹泻3 人次，Ⅲ度腹泻1 人次，未出现Ⅳ度腹泻患者，腹泻发生率14.08%（10/71）。

2.2 UGT1A1 突变与腹泻程度的关系UGT1A1 与腹泻程度具有明显的相关性。本研究入组患者共36 人，3 人发生UGT1A1*28 突变，发生率为8.33%；其中2人为杂合突变TA6/7，杂合突变率为5.56%；1 人为纯合突变TA7/7，纯合突变率为2.78%。所有UGT1A1*28 突变的3 位患者均发生了不同程度的腹泻：Ⅰ度腹泻者2人次，Ⅱ度腹泻者2人次，Ⅲ度腹泻者1人次。本研究所有入组病例中唯一的1例Ⅲ度腹泻就是UGT1A1*28纯合的患者。见表1。

表1 UGT1A1突变与腹泻程度关系

2.3 白细胞水平患者化疗后平均白细胞水平为（5.16±1.06）109/L，低于化疗前平均白细胞水平（6.13±2.29）109/L（t=6.317，P＜0.01）。

3 讨论

肺癌是我国发病率居第一位的肿瘤。在肺癌的病理分型中，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占15%～20%。迄今为止，化疗仍是治疗小细胞肺癌的首选手段。CPT-11 联合顺铂或卡铂是小细胞肺癌的常用化疗方案。研究表明，CPT-11 联合铂类作为一线治疗方案与依托泊苷联合铂类疗效无差异［1］。CPT-11是半合成的喜树碱类似物，为拓扑异构酶I 抑制剂。CPT-11进入人体后在肝脏内转化为活性形式7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38。SN-38 随血液循环到达肿瘤部位，作用于肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。未到达肿瘤组织的SN-38经血液循环到达肝脏，后者经胆道系统排入肠道，在肠道内SN-38G 被肠道内细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶作用再次转化为SN-38。SN-38 可损伤肠黏膜，从而引起迟发性腹泻。迟发性腹泻是CPT-11 特有的不良反应，也是限制其临床应用的重要原因。对于CPT-11 所致的迟发性腹泻的，目前临床主要依靠洛哌丁胺治疗由CPT-11 所致的迟发性腹泻。洛哌丁胺治疗腹泻有发生麻痹性肠梗阻的风险，并且不能预防性给药。

CPT-11 在体内代谢的过程中，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1 即UGT1A1 是起关键作用的酶。UGT1A1 的功能与其基因多态性密切相关，其中UGT1A1*28和UGT1A1*6的基因多态性与CPT-11不良反应的关系尤为密切［2-4］。UGT1A1 基因多态性具有明显的种族差异。UGT1A1*28 纯合突变TA7/7 在高加索人群和非洲人群中发生率较高，分别占人群的10%～15%和12%～27%［5-6］。而在亚洲人群中，该突变发生率仅为1.2%～4.7%［7-10］，明显低于高加索人群和非洲人群。而UGT1A1*6 在亚洲人群中发生率相对较高［11-12］。本研究中，UGT1A1*28纯合突变TA7/7发生率为2.78%，TA6/7杂合突变发生率为5.56%，总突变率为8.33%，UGT1A1*28 的突变发生率与报道的亚洲人群发生率基本一致。本研究中所有UGT1A1*28 患者均发生了腹泻，但突变类型不同其腹泻程度亦有差别。UGT1A1*28 杂合突变（TA6/7）者以Ⅰ度腹泻和Ⅱ度腹泻为主。本研究中唯一1 例发生Ⅲ度腹泻的患者，其UGT1A1*28 为纯合突变TA7/7。该病例充分显示出UGT1A1*28纯合突变对CPT-11代谢的影响明显强于杂合突变类型，因而迟发性腹泻也较杂合突变患者严重，这也提示我们在临床工作中，对于UGT1A1*28 纯合突变的患者要给予足够的重视和关注，在治疗过程中除给予半夏泻心汤口服外，要及时予以洛哌丁胺口服止泻及补液等处理。

CPT-11 所引起的迟发性腹泻，属于中医学“泄泻”“下利”等范畴。在止泻方面，中药有许多行之有效的方剂，半夏泻心汤就是治疗腹泻的经典方剂之一。

半夏泻心汤出自东汉医学家张仲景的《伤寒论》，全方由半夏、黄芩、黄连、甘草、干姜、人参、大枣七味药组成。全方寒热并用，辛开苦降，攻补兼施，是调和脾胃的代表方剂，广泛应用于治疗消化系统疾病，特别是治疗腹泻疗效较好。日本学者应用半夏泻心汤对CPT-11所致的腹泻进行预防性应用［13］，结果显示半夏泻心汤组的腹泻明显轻于对照组。贾立群等［14］使用半夏泻心汤类方防治大肠癌一线化疗方案CPT-11/5-Fu/CF 所致化疗性腹泻，疗效较好，提高了患者的生活质量。张蕾、张梅等［15-16］分别应用加味半夏泻心汤辅助CPT-11对多种肿瘤进行治疗，结果表明加味半夏泻心汤可有效预防CPT-11 所致的迟发性腹泻，明显提高化疗疗效。孔祥鸣等［17］对55 例患者进行临床对照研究，结果显示：半夏泻心汤能预防CPT-11 导致的迟发性腹泻，减少化疗后恶心呕吐发生。研究发现，半夏泻心汤治疗腹泻的作用，主要涉及以下几个方面机制：1）黄芩苷的作用。1995 年日本学者就通过动物实验证实泻心汤类方主要成分黄芩苷具有一定的对抗CPT-11 所致腹泻的作用［18］。2）降低环氧化酶-2 的表达。TRIFAN 等［19］研究发现，在CPT-11 诱导的大鼠腹泻模型中，可检测到环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的高表达及前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）含量的增加，提示COX-2有可能参与CPT-11所致腹泻过程。COX-2 抑制剂可阻断这一过程，从而减轻腹泻程度并降低腹泻发生率。3）抑制炎症因子表达。李玉凤等［20］研究表明，半夏泻心汤能增加肠道淋巴细胞分泌免疫因子免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）的含量，减少促炎因子白介素15（interleukin 15，IL-15）的含量，保护肠上皮细胞和肠道免疫屏障功能。LAM 等［21］通过实验验证泻心汤类方可抑制CPT-11 在肠道所诱导的多种炎症分子，并通过促进肠黏膜干细胞增殖，促进CPT-11 治疗后肠黏膜损伤的修复。4）抑制多种激素水平表达。王江等［22］通过实验证实，半夏泻心汤对于大鼠胃组织中胃泌素、胃动素的含量具有显著的降低效应；能有效降低血清中血小板活化因子及内皮素含量，升高血清中一氧化氮含量，通过改善微循环发挥对胃溃疡的治疗作用。何飞等［23］的研究提示，半夏泻心汤可能通过P物质干预炎症过程，进而对腹泻起到治疗作用。

近年来，中药免煎颗粒在临床上的应用日益广泛，它具有服用、携带、贮藏、组方和运输方便等优点［24］。既往半夏泻心饮片水煎剂在治疗腹泻中的疗效确切，特别是在防治CPT-11 所致的迟发性腹泻方面具有明确的效果。但半夏泻心颗粒剂防治CPT-11 所致的迟发性腹泻的疗效如何，至今未见报道。

本研究结果显示，患者服用半夏泻心颗粒剂后，接受含CPT-11 方案的化疗，发生腹泻事件为10 人次，其中发生Ⅰ度腹泻6 人次，其UGT1A1 基因型分别为：TA6/6 4 人次，TA6/7 2 人次，发生率为8.45%；发生Ⅱ度腹泻者3 人次，UGT1A1 基因型均为TA6/7，发生率为4.23%；发生Ⅲ度腹泻者1人次，UGT1A1 基因型为TA7/7，发生率为1.14%。未发生严重的Ⅳ度腹泻。腹泻事件的发生率为14.08%。半夏泻心颗粒剂对于UGT1A1 野生型（TA6/6）的患者能够起到很好的预防腹泻发生的作用。由于UGT1A1（TA6/6）基因型是亚洲人群中占绝大多数的类型，因而通过服用半夏泻心颗粒剂，可以使绝大多数患者避免出现腹泻的症状，提高了使用CPT-11 的安全性。对于发生了UGT1A1*28 杂合突变的患者，通过服用半夏泻心颗粒剂，也可以很好地降低腹泻的程度，在不予特殊止泻干预的情况下可以将腹泻控制在Ⅱ度以内。至于出现UGT1A1*28 纯合突变时，因其对于CPT-11 的代谢有强烈的干扰作用，具有强烈的致泻作用，因而需要加强止泻处理，应及时予以口服洛哌丁胺止泻并加强补液等措施。本组发生UGT1A1*28 纯合突变的患者经过提前服用半夏泻心颗粒剂，也将腹泻控制在了Ⅲ度，提高了使用CPT-11 的安全性。骨髓抑制作为CPT-11 的另一种不良反应，在化疗过程中也需要予以密切关注。本研究以白细胞减少作为CPT-11 血液学毒性的观察指标。通过观察化疗前后的白细胞数值，我们看到患者在化疗后白细胞较化疗前明显下降，化疗前后数值具有统计学差异。这一结果说明含有CPT-11 的化疗方案，在口服半夏泻心颗粒剂的同时，还要观察患者白细胞的变化情况，及时予以升白处理。本研究通过半夏泻心颗粒剂的疗效观察，可以证明半夏泻心颗粒剂在预防CPT-11 所致的腹泻方面具有良好的治疗效果。

作为一项小规模的临床探索，本研究也存在一定的不足。首先就是样本量偏少。因小细胞肺癌的发病率相对较低，选择合适的病例入组需要较长的时间，因而样本量受到限制。样本量偏少就存在着选择性偏倚的可能。其次就是CPT-11的使用剂量偏低。因半夏泻心颗粒剂对于CPT-11所致腹泻既往无相关研究报道，为保证医疗安全，先选择CPT-11 应用剂量较小的小细胞肺癌作为研究对象，患者所面临腹泻的风险较低，但研究结果应用到使用较大剂量CPT-11 化疗的患者身上尚需谨慎。根据本研究结果，后续半夏泻心颗粒剂的相关研究可以在上述两方面加以改进，进一步探讨其在大剂量CPT-11 化疗中的临床疗效，增大样本量以提供更加有力的临床研究证据。