HHHFNC与nCPAP治疗早产儿呼吸窘迫综合征多中心研究

杨 军,台晓燕,罗厚江,姜开军,汪灵芝,刘敏敏,陈茹茹

新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)是早产儿最常见的疾病,是早产儿住院及早期死亡的主要病因[1]。肺表面活性物质(PS)的替代治疗、有创机械通气及无创呼吸支持是治疗RDS的主要方法。由于有创机械通气造成的肺损伤直接影响患儿的预后,近年来无创呼吸支持已经成为新生儿重症监护病房(NICU)的主流技术,但越来越多的研究[2-3]显示常用的无创通气方式极易造成患儿鼻损伤、鼻部变形、胃肠胀气及气胸等并发症,且患儿耐受力差、烦躁、鼻塞固定困难,从而导致镇静剂的用量增加,护理工作量加重。加温湿化高流量鼻导管通气(HHHFNC)作为一种近年来比较受推崇的无创通气方式,以其方便、损伤小、耐受性好被临床医生、护士和家属接受[4]。但作为治疗早产儿RDS的初始治疗临床上还存在争议。因此,本研究根据患儿不同体质量探讨HHHFNC与经鼻持续气道正压通气(nCPAP)在治疗早产儿RDS初始治疗的临床效果,为不同体质量早产儿RDS初始治疗选择呼吸模式提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择蚌埠市3家具有应用HHHFNC和nCPAP辅助通气条件的三级甲等医院NICU组成协作组,蚌埠医学院第二附属医院为本研究协调中心,选取2019年10月至2020年10月入住参与本研究的3家医院NICU诊断为轻中度RDS需要接受无创呼吸支持的早产儿作为研究对象。试验经蚌埠医学院人体试验伦理委员会批准同意(轮科批号[2020]第245号),并取得婴儿监护人知情同意。纳入标准:(1)妊娠<37周;(2)出生时出现轻中度呼吸窘迫综合征表现的早产儿,诊断标准参照《实用新生儿学》第五版[5]。排除标准:(1)重度新生儿呼吸窘迫综合征;(2)出生后无呼吸需要紧急插管机械通气;(3)患儿有严重的先天畸形或染色体异常;(4)未征得婴儿父母同意或其父母拒绝参与随机分组的。结束研究标准:患儿出院、放弃治疗或死亡。将随机化处理的密封信封分配到其他两家研究单位,将诊断为RDS需要无创机械通气的早产儿征得家人同意后按体质量分为≤1 500 g组和>1 500 g组;然后按照编号依次打开信封,根据随机化卡片确定患儿进入HHHFNC组或nCPAP组。体质量≤1 500 g组与体质量>1 500 g组中,HHHFNC组和nCPAP组性别、胎龄、1 min Apgar评分、产前激素使用例数、PS应用例数、咖啡因应用例数差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 各组一般资料比较[n;百分率(%)]

1.2 研究方法 本研究采用多中心、前瞻性、临床随机对照试验,比较2组患儿的人口学基本特征、围生期状况、主要观察指标[72 h内治疗失败率、再插管率、入选病例医院内的死亡率(包括放弃后死亡)、无创通气时间、用氧时间和住院时间]、次要观察指标[鼻损伤(鼻腔扩张和/或鼻中隔损伤和/或鼻腔皮肤黏膜损伤)、肺气漏、腹胀(监测腹围进行性增大和/或腹壁静脉曲张和/或出现胃肠型但排除肠梗阻)、Ⅲ～Ⅳ颅内出血(IVH)、败血症],其中IVH的诊断、分级和败血症的诊断标准参照《实用新生儿学》第五版[5]。HHHFNC设备由PN-2000FC850型医用电热湿化器、空氧混合仪和短鼻塞导管系统组成;nCPAP和NIPPV设备为舒普思达NLF-200A型无创呼吸机和科曼NV8型无创呼吸机。各NICU的实施者均进行提前业务培训,按照提议的标准、HHHFNC和nCPAP的应用方法、重要并发症的诊断标准进行操作。判断无创通气失败由主治以上医师根据结束研究标准和临床症状综合决定。

1.2.1 HHHFNC应用方法 根据体质量大小,选用大小不等的鼻导管,使30%<鼻导管直径<50%鼻孔内径。初始参数调节:流速设置为5 L/min,吸入氧浓度(FIO2)在21%～60%调节,使患儿的经皮测氧饱和度(SpO2)在88%～94%。如出现下述情况,将流速提升1 L/min(直到8 L/min):(1)FIO2比初始设置值升高10%;(2)二氧化碳分压(PaCO2)比初始时升高10 mmHg;(3)胸片显示肺扩张减少(肺下界<第6肋间隙)。当流量达到8 L/min,FIO2为60%时仍不能维持SpO2在目标范围之内,或PaCO2>60 mmHg时判断为治疗失败,立即予以气管插管有创呼吸机治疗。出现下述情况,将流速降低0.5～1 L/min(直到3 L/min):(1)FIO2<30%时SpO2仍能维持在88%～94%;(2)维持PaCO2稳定在40～60 mmHg。当FIO2为21%,流量为3 L/min时SpO2仍能维持88%～94%持续6 h以上,停止使用HHHFNC。

1.2.2 nCPAP应用方法 根据患儿体质量的大小选择不同型号的鼻塞,应用鼻塞时选用人工皮对患儿鼻部进行保护。初始参数调节:设置呼气末正压(PEEP)5 cmH2O,FIO2在21%～60%调节,使患儿的SpO2在88%～94%。当PEEP达到7 cmH2O,FIO2为60%时仍不能维持SpO2在目标范围之内,或PaCO2>60 mmHg时提示无创通气失败,判断为治疗失败,立即予以气管插管有创呼吸机治疗。当FIO2为21%,PEEP<4 cmH2O时SpO2仍能维持88%～94%持续6 h以上,停止使用nCPAP。

1.2.3 PS的应用 当患儿胎龄≤32周或体质量≤1 500 g,临床诊断为RDS时,表现为呼吸困难或呼吸增快时立即予以猪/牛PS 100 mg/kg后继续相应的呼吸支持方式。但患儿胎龄>32周或体质量>1 500 g时根据患儿临床症状和呼吸参数情况,由主治以上医师决定是否应用PS。

1.2.4 枸橼酸咖啡因的应用 当患儿胎龄≤32周或体质量≤1 500 g时主治医生可根据临床症状预防性使用枸橼酸咖啡因,先予以饱和量(10 mg·kg-1·d-1)后予以维持量(5 mg·kg-1·d-1),根据临床情况由参与研究的主治医师决定疗程长短,如胎龄>32周或体质量>1 500 g,当患儿出现呼吸暂停时立即予以枸橼酸咖啡因治疗。

1.2.5 产前激素的应用 产前激素是否应用及应用种类和剂量由各家研究中心妇产科医生决定,如果患儿产前激素应用完成1个疗程即视为应用产前激素。

1.3 观察指标 比较各组主要观察指标(治疗失败率、再插管率、医院内病死率、无创通气时间和用氧时间)和次要观察指标(鼻损伤、腹胀、肺气漏、Ⅲ～Ⅳ级IVH和败血症发生率)。

1.4 统计学方法 采用t检验、χ2检验和Fisher′s确切概率法。

2 结果

2.1 主要观察指标比较 体质量≤1 500 g组:HHHFNC组无创通气时间和总用氧时间均明显高于nCPAP组(P<0.01),2组治疗失败率、医院内病死率和再插管率差异均无统计学意义(P>0.05);体质量>1 500 g组:HHHFNC组与nCPAP组治疗失败率、无创通气时间、用氧时间、医院内病死率和再插管率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 各组主要观察指标比较[n;百分率(%)]

2.2 次要观察指标比较 体质量≤1 500 g组:HHHFNC组鼻损伤和腹胀发生率均明显低于nCPAP组(P<0.01),2组肺气漏、Ⅲ～Ⅳ级IVH及败血症发生率差异均无统计学意义(P>0.05);体质量>1 500 g组:HHHFNC组鼻损伤发生率明显低于nCPAP组(P<0.01),2组腹胀、肺气漏、Ⅲ～Ⅳ级IVH及败血症发生率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

3 讨论

HHHFNC是一种新型通气方式,通过加温、湿化装置和空氧混合仪将温度37 ℃、湿度100%的混合气体通过鼻导管提供给病人,通过冲刷鼻咽部的无效腔,提高气道的传导性,减少气道阻力,从而提高肺的换气功能[6]。除此以外,HHHFNC提供的气流大于病人的吸气峰流速,从而可以降低上呼吸道阻力,减少呼吸做功,在肺泡内形成类似于CPAP的PEEP[7]。这为HHHFNC在早产儿RDS中的应用提供了理论依据。在一项针对欧美国家的NICU应用呼吸支持方式的调查中发现,约有2/3的NICU应用HHHFNC作为新生儿呼吸系统疾病的呼吸支持手段[8-9]。该呼吸支持方式近几年在国内的NICU中应用也越来越广泛,主要用于治疗早产儿RDS、呼吸暂停和拔管后续治疗。

表3 各组次要观察指标比较[n;百分率(%)]

在有效性方面,LAVIZZARI等[10]对316例轻中度RDS患儿随机对照研究显示,HHHFEC组的失败率与nCPAP组相当,HEGDE等[11]的前瞻性研究也得出相似的结论。本研究结果显示,2组不同体质量患儿中,主要观察指标治疗失败率、再插管率和院内病死率差异均无统计学意义,因此HHHFNC在治疗早产儿RDS时与nCPAP疗效相当。但在本研究体质量≤1 500 g组中,HHFNC组无创辅助通气时间和总用氧时间均明显高于nCPAP组,与 LAVIZZARI等[10-11]的研究结果不一致,引起的原因可能与研究对象的体质量不同有关,上述两个研究未对患儿体质量进行分组。有研究[12]还显示,产生PEEP的大小与患儿的体质量呈负相关关系,体质量每增加1 kg,PEEP减少约0.7 cmH2O,体质量越小,PEEP越不容易把握。但在另一项高质量、前瞻性的队列研究[13]中结果显示HHHFNC组的治疗失败率和再插管率明显高于nCPAP组,导致试验提前终止,与本研究的结果不一致。本研究在体质量≤1 500 g组,2组治疗失败率和再插管率差异明显高于国内外相关报道,但在体质量>1 500 g组与国内外报道一致[13-14],故体质量的不同是引起结果不一致的原因之一,另外在这篇报道中ROBERTS等[13]对入组的新生儿RDS应用PS和枸橼酸咖啡因不积极,在他们的研究中PS和枸橼酸咖啡因的总使用比例只有12.4%和41.5%,而本研究这两种药物的使用比例达到94.2%和90.4%,在改善氧合功能同时,大大降低呼吸暂停的发生,从而提高了早产儿的救治成功率。

在并发症方面,本研究中HHHFNC组患儿的鼻损伤发生率明显低于nCPAP组,与国内外的研究一致[4,10]。腹胀是造成无创呼吸支持治疗失败和重新插管的重要因素,也是患儿发生喂养不耐受甚至坏死性小肠结肠炎的危险因素。本研究显示,体质量≤1 500 g组患儿HHHFNC组腹胀发生率明显低于nCPAP组,与李文星等[15]Meta分析结果一致,在体质量>1 500 g组虽然HHHFNC组与nCPAP组腹胀发生率差异无统计学意义,但是nCPAP组腹胀的发生率还是高于HHHFNC组,由此说明与nCPAP相比,HHHFNC在改善患儿腹胀方面有优势,尤其是在体质量≤1 500 g组。2组肺气漏、Ⅲ～Ⅳ级IVH、败血症发生率差异均无统计学意义。提示HHHFNC在新生儿RDS的初始治疗中与nCPAP在安全性方面是相似的。本研究虽为多中心、前瞻性随机对照研究,但参与研究的单位均分布于一个市区,覆盖范围有限,且与当地的整体医疗水平有关,不能完全排除由于区域差异、医疗水平不同等因素对研究结果的影响,尤其是对体质量≤1 500 g的影响,故需要扩大研究范围和纳入的样本数量进一步研究。

综上所述,对于体质量≤1 500 g患儿,在治疗失败率、再插管率和院内病死率方面与nCPAP之间差异无统计学意义,但无创通气时间和用氧时间明显高于nCPAP组,且治疗失败率和再插管率要高于国内外相关报道,故在轻中度RDS的初始治疗中建议继续使用传统的无创通气模式;对于体质量>1 500 g患儿,主要观察指标和并发症与nCPAP差异无统计学意义,但HHHFNC可以减少鼻损伤和腹胀发生率,建议HHHFNC为首选呼吸支持模式。