心房颤动病人血清SLC7A11、FGF23水平检测及临床意义

刘薇薇,卢园园,冷俊杰,高 崎,康品方,2,张宁汝

临床上心房颤动(atrial fibrillation,AF)是比较常见的心律失常,且常伴随相关并发症,可引起严重的致残致死事件[1-2]。临床急需建立一种可调控的、新的生物学指标,为AF的一级预防提供指导,为二级预防提供治疗靶点,及对其疗效和预后进行监测和判断。血清溶质载体家族7成员11(recombinant solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)是一种转运蛋白,在维持细胞内外谷胱甘肽氧化还原平衡中,特异性转运胱氨酸和谷氨酸[3-5]。铁死亡导致心血管疾病的主要机制是谷氨酸-胱氨酸运输阻断、铁超载、氧化应激和脂质过氧化反应,阻断这个过程可有效预防和控制心肌梗死、动脉粥样硬化和AF等继发性心血管疾病[6]。血清成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)是一种磷酸性激素。最新研究[7-10]表明,血清中高水平的FGF23与不良的心脏重构有关,包括心肌纤维化、左心室质量指数增加、左心室肥厚和射血分数降低。本研究采用ELISA法分别检测了血清SLC7A11、FGF23在AF病人及健康者中的表达水平,并对其在AF发生发展中的作用及意义进行探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年12月至2020年7月期间在蚌埠医学院第一附属医院心血管内科住院的118例病人作为观察组,且经心电图证实为AF。AF的分型诊断参照2020年欧洲心脏病学会(ESC)《房颤诊断和管理指南》分为阵发性AF组67例,非阵发性AF组(包含持续性AF超过7 d、长期持续性AF超过12个月、永久性AF医师和病人共同决定放弃进一步转复或维持窦性心律)51例。选取同期于我院体检的96名窦性心律者为对照组。

纳入标准:汉族人群,具有基本完整的临床研究资料,通过心电图证实为AF者。所有受试者均知情同意,已获得医院伦理委员会批准,且分析中隐去病人信息。排除标准:排除先天性心脏病、肺源性心脏病、风湿性心脏瓣膜病、其他严重的心脏瓣膜病、心肌病、良恶性肿瘤、肝肾功能异常、感染性疾病、血液系统疾病等。

1.2 资料收集 基本信息包括性别、年龄、有无高血压、糖尿病、脑梗死病史及AF持续时间。均由同一个高年资超声科医师在同一台机器行心脏超声彩色多普勒检查,所有受试者取左侧卧位分别测量心脏相关指标[左心房内径(LAD),左心室舒张内径(LVD),左心室射血分数(LVEF),左心室缩短分数(FS)]。

1.3 血清学检测 抽血选择空腹肘正中静脉血5 mL,采血后2 h内分离出血清,于-80 ℃冰箱保存。应用酶联吸附免疫法(ELISA)使用Human SLC7A11、FGF23试剂盒(上海羽朵)检测血清SLC7A11、FGF23浓度,白细胞(WBC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、低密度脂蛋白(LDL)等血清学指标均由我院检验科测得。上述数据操作方法步骤均严格要求遵循试剂自带说明书执行。

1.4 统计学方法 采用单因素方差分析和q检验、χ2检验、非参数Kruskal-Wallis H 秩和检验、Pearson相关分析和多元logistic回归分析。

2 结果

2.1 3组临床资料比较 3组的年龄、性别、高血压、糖尿病、脑梗死患病率、WBC、ALT、AST以及LDL等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 3组临床资料比较(n)

2.2 3组心脏结构比较 LAD和LVD数值按照对照组、阵发性AF组和非阵发性AF组依次增加(P<0.01),FS指标则依次性降低(P<0.05～P<0.01);AF组LVEF数值在对照组与阵发性AF组之间差异无统计学意义(P>0.05),但非阵发性AF组LVEF数值低于前述2组(P<0.01)(见表2)。

表2 3组心脏超声相关指标的比较

2.3 3组血液学检测结果比较 与对照组相比,血清SLC7A11在阵发性AF组和非阵发性AF组均下降(P<0.01),且非阵发性AF组中 SLC7A11低于阵发性AF组(P<0.01),血清FGF23在阵发性AF组和非阵发性AF组均升高(P<0.01),且非阵发性AF组中 FGF23高于阵发性AF组(P<0.01)(见表3)。

表3 3组SLC7A11与FGF23结果比较

2.4 SLC7A11、FGF23与心脏超声指标相关性分析 Pearson 相关分析显示,血清SLC7A11浓度与LAD、LVD均呈负相关关系(P<0.01),与LVEF、FS均呈正相关关系(P<0.01)。血清FGF23水平与LAD、LVD数值呈正相关关系(P<0.01),与LVEF、FS数值呈负相关关系(P<0.01)(见表4)。

表4 各指标之间Pearson相关性分析(r)

2.5 AF与相关因素的多元logistic回归分析 以无AF作为因变量,以连续变量SLC7A11、FGF23、LAD、LVD、LVEF、FS作为协变量进行多元logistic回归分析,结果显示,SLC7A11是AF独立的保护因素(P<0.01),而FGF23是AF的独立危险因素(P<0.01)(见表5)。

表5 AF与相关因素的多元logistic回归分析

3 讨论

快速诊断出AF有助于病人及时就医,从而为卒中病人的抗凝治疗争取时间[11]。AF的诊断依赖于临床特征和血清生物学标志物,血清生物学标志物可以帮助识别长期心电监测的高危病人。

铁死亡依赖于铁驱动的脂质过氧化作用[12],它在人类和动物的大脑、心脏、肾脏和肝脏等多个器官病理发展过程中起着重要的作用[13]。谷胱甘肽(GSH)是激活或诱导抗氧化酶的关键辅助因子[14]。SLC7A11通过转运胱氨酸促进GSH的生成,从而发挥了重要的抗氧化作用[15]。近年有研究发现,血浆GSH过氧化物酶4可抑制铁死亡,且与急性冠状动脉综合征的诊断、TIMI危险分层、远期预后有关[16]。研究表明,铁死亡可加快小鼠主动脉内皮细胞的脂质过氧化从而导致动脉粥样硬化[17]。通过过表达SLC7A11沙土鼠可抑制肥大症,降低大脑缺血再灌注损伤[18]。肝脏中铁超载的结果不仅认为会引发肝损伤,还引起肝脏纤维化[19]。同理,心脏中的铁超载是否会导致心肌细胞纤维化,SLC7A11过表达能否赋予心肌细胞以生存优势尚缺乏相关报道。除了机械性恶化,心肌细胞的铁死亡与心律失常密不可分。铁过载的心脏在机械系统功能和电活动的管理方面均表现出逐渐发展恶化的趋势。本研究为明确铁超载中关键因子SLC7A11在AF病人中表达水平,发现AF组SLC7A11水平明显低于非AF组,且非阵发性AF组SLC7A11水平低于阵发性AF组(P<0.05),经相关影响因素分析显示,SLC7A11OR值<1为保护性因素(P<0.05)。SLC7A11 基因在心血管系统中的临床意义和作用机制有待进一步研究。

有研究[20]表明FGF23和AF之间存在的相关性可排除慢性肾脏病本身的影响,改变肾功能后,AF病人的FGF23依然增长。本研究显示,AF组FGF23、LAD数值高于窦性心律组,且非阵发性AF组数值高于阵发性AF组,进一步分析显示,FGF23、LAD、LVD是老年病人发生AF的危险因素。研究[21]发现 FGF23通过激活蛋白激酶C信号传导,导致钙钠失调,通过氧化应激途径,使心肌细胞线粒体活性氧过度生成,最终引起心律失常。随着心房纤维化胶原容积分数的升高,AF病人体内FGF23、FGFR4浓度也升高,FGF23、FGFR4促进心房纤维化,导致AF的维持[22]。FGF23与心血管疾病的死亡密不可分,并与心脏衰竭有关[23]。在体内外研究中,心肌细胞肥大和纤维化与FGF23直接相关[24]。

综上,我们的研究结果表明SLC7A11水平升高与AF的发生发展及持续性维持密切相关,其过表达可能促进心肌细胞生长。同时血清FGF23水平升高与AF的发生与维持有某种关系,且为其独立危险因素之一。本研究还显示,不同类型AF病人SLC7A11、FGF23及心脏相关超声指标存在明显差异(P<0.05),相关性分析示,血清SLC7A11与LAD大小呈负相关关系(P<0.01),血清FGF23与LAD大小呈正相关关系(P<0.01),SLC7A11与FGF23呈负相关关系(P<0.01)。本研究有以下不足:研究收集的病例数量有限,仍需要大量的临床实验证实;且不是前瞻性研究,未能持续监测入组人群LAD 大小、SLC7A11、FGF23浓度等指标的动态变化,单一的测量可能会导致较大的随机误差。最后,需要结合实际临床工作考虑到上述两个血清标志物检测的便捷性、实用性以及经济性。我们相信新的标志物会帮助医学工作者更清楚地了解AF的发病机制,对AF的诊疗有新的想法,然后全面、个性化地综合治疗AF,以达到降低心血管疾病的发病率和死亡率的目的。由于AF可由不同的潜在机制驱动[25],所以在未来的工作中开发出新的与AF有关的血清生物标志物至关重要[26]。