地舒单抗及其联合双膦酸盐治疗绝经后女性骨质疏松症的疗效观察

张文龙

(朔州市朔城区人民医院,山西 朔州 036002)

随着人口老龄化的发展,骨质疏松症发病率逐年增高,尤其绝经后妇女是高发人群之一。骨质疏松症作为一种慢性骨骼代谢病,其特征是骨量丢失、骨组织微结构破坏导致骨强度降低,而骨强度下降可增加椎体和非椎体脆性骨折的发病率,严重影响患者生活质量[1]。现阶段针对骨质疏松患者提出的所有药物治疗方法均旨在通过增加骨密度(BMD)和调节骨骼生化标志物、改善骨质量来降低骨质疏松性骨折风险[2]。核因子κB受体活化因子配体(RANKL)可通过激活破骨细胞分化和增加破骨细胞活性从而增强骨吸收。地舒单抗是一种针对RANKL的高特异性单克隆抗体,通过与体内的RANKL结合,阻止RANKL与破骨细胞表面的受体核因子κB受体活化因子(RANK)结合,从而减少破骨细胞的募集和分化,导致骨吸收减少[3]。文献报道[4],地舒单抗每6 个月皮下注射一次,可以显著降低绝经后女性骨质疏松症患者新发椎体、非椎体骨折的发病率[4]。然而,很少有地舒单抗及地舒单抗联合双膦酸盐治疗对提高患者骨密度以及调节骨骼生化标志物方面的依从性和有效性的对比研究[5]。本研究观察对比地舒单抗单药治疗及地舒单抗联合双膦酸盐序贯治疗绝经后女性骨质疏松症的疗效,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年6月—2022年12月我院收治的绝经期女性并发骨质疏松症患者280 例,最终纳入研究并完成随访患者共219 例,根据既往是否接受过双膦酸盐治疗分为对照组(实施地舒单抗治疗)和观察组(实施地舒单抗联合双膦酸盐治疗)。观察组100 例,年龄(65.2±5.3) 岁;对照组119 例,年龄(66.8±4.9) 岁。从首诊开始,每6 个月对患者进行一次评估。本研究经医院医学伦理委员会审查通过,患者均签署知情同意书。

1.2 入选标准

诊断为女性绝经后骨质疏松症:已明确诊断骨质疏松性髋部或椎体骨折的患者;年龄≥50 岁且股骨颈(FN)骨密度T值≤-4的受试者;年龄≥50 岁且FN的骨密度T值≤-3 的受试者,且至少有一个危险因素(椎体或髋关节脆性骨折家族史、类风湿关节炎和其他结缔组织疾病、既往腕部脆性骨折、早期绝经、慢性皮质类固醇治疗);对照组入组前未采用双膦酸盐治疗;观察组既往应用双膦酸盐治疗骨质疏松超过1 个月,且疗效欠佳(髋部或腰椎骨密度T值≥-4分～≤-2 分)。

1.3 治疗方法

对照组采用地舒单抗单药治疗。地舒单抗[商品名:普罗力;Amgen Manufacturing Limited公司生产;批号:S20200019;规格:每支预充式注射器60 mg(10mL)]60 mg,每6 个月1 次,皮下注射。观察组采用地舒单抗联合阿伦膦酸钠(属于双膦酸盐类药物)治疗:地舒单抗60 mg,每6 个月1 次,皮下注射;阿伦膦酸钠(商品名:福善美;杭州默沙东制药有限公司;批号:J20130085;规格:每片70 mg)70 mg,每周 1次,口服。两组患者均可继续其他伴随治疗[包括钙片和维生素D(VD)的补充]。

1.4 观察指标

在首次用药之前收集以下数据和信息:年龄、绝经年龄、体质量、身高、体质量指数(BMI)、吸烟史、骨质疏松症家族史、脆性骨折家族史、有椎体和股骨以及任何其他骨骼部位骨折的脆性骨折史、既往激素替代治疗(HRT)或慢性皮质类固醇治疗、之前或目前补充钙或VD。采用双能X线骨密度测定法(DXA)评估腰椎(LS)、股骨近端(F)和FN的T值(骨密度T值≤-2.5诊断为骨质疏松症[6])。比较对照组治疗前(t0)与治疗12个月后(t1)的生化指标[血清甲状旁腺激素(PTH)、钙(Ca)、碱性磷酸酶(ALP)、VD]及两组治疗24个月(t2)的骨密度T值。从首诊开始,每6个月对患者进行一次评估。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 退出研究的受试者

在280 例入组受试者中,有35 例(12.5%)患者正在接受其他疾病的药物治疗,但并不影响骨代谢。35 例中,30 例在治疗的前12 个月内退出,5 例在12 个月后退出。其中,死亡4 例(11.4%),拒绝治疗15 例(42.9%),非特异性干扰8 例(22.9%),害怕不良反应3 例(8.6%),害怕注射药物5 例(14.3%)。

2.2 研究人群特征

除研究结束前退出的35 例外,剩余的245 例患者中,95 例至少有一次椎体脆性骨折,24 例之前有过股骨骨折。126 例患者接受过抗骨质疏松治疗,其中58 例(46.03%)接受过双磷酸盐治疗,26 例(20.63%)接受过特立帕肽治疗,42 例(33.33%)接受过上述两种或多种治疗。

在地舒单抗治疗前接受过特立帕肽治疗的26 例未被纳入统计分析,最终入组219 例。其中有吸烟史18 例(8.22%),骨质疏松症家族史86 例(39.27%),脆性骨折家族史23 例(10.50%),椎体脆性骨折102 例(46.58%),股骨颈脆性骨折12 例(5.48%),其他部位的脆性骨折14 例(6.39%),既往激素替代治疗史36 例(16.44%),糖皮质激素使用史34 例(15.53%),既往补充过钙或维生素D史112 例(51.14%)。

2.3 对照组治疗前与治疗12个月后生化指标比较

治疗12个月后对照组的PTH和VD高于治疗前,ALP低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05);血清钙水平与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 对照组治疗前与治疗12个月后生化指标比较(n=119)

2.4 地舒单抗单药与地舒单抗联合双膦酸盐治疗骨质疏松疗效对比

治疗24个月后,两组骨密度T值均有所增加,且观察组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)(见表2、图1)。

(a)股骨颈骨密度T值 (b)腰椎骨密度T值 (c)股骨近端骨密度T值

表2 两组治疗24个月后骨密度T值比较

3 讨 论

合理且有效地治疗绝经后女性骨质疏松症是十分必要的,本研究评估了地舒单抗以及地舒单抗联合双膦酸盐在治疗绝经后妇女骨质疏松症中的效果。结果显示,经过24 个月的抗骨质疏松治疗,各部位骨骼的骨密度(腰椎、股骨近端和股骨颈)均有显著改善。正如预期的那样,这些关于骨质疏松症门诊患者的BMD改善的数据证实了随机临床试验已经显示的结果[7-8]。Sánchez等[5]研究所示,既往接受过双膦酸盐治疗的患者股骨颈BMD增加明显,这与我们的研究结果相似。提示既往双膦酸盐治疗并不会导致地舒单抗疗效下降,而且地舒单抗联合双膦酸盐治疗骨质疏松症具有更好的临床疗效[9-10]。这些数据可以用不同的抗骨吸收药物的作用机制来解释:虽然地舒单抗对骨代谢的影响可能会在停药时停止,但停药后双膦酸盐仍可能保持抗骨吸收的作用[11]。

骨生化指标测量显示,地舒单抗治疗后血清PTH和VD水平显著升高,这与Makras等[12]的研究结果相似。血清PTH的增加与较低的VD和钙水平无关,但正如Nakamura等[13]所假设的那样,这种增加可能是由于骨合成代谢活性的增加而破骨细胞(OCs)活性的下降引起的。ALP治疗后含量之所以下降,是因为抗骨吸收治疗通常会降低骨形成标志物[14]。VD水平的增加可能是由于外源性补充从而导致含量增加。事实上,只有一小部分患者在开始地舒单抗治疗前服用过VD补充剂,但大多数患者并没有定期服用。需要说明的是,并非所有受试者都能负担得起生化检查的费用,所以针对部分患者,我们仅收集了前12 个月的数据。结果表明,地舒单抗治疗可以影响治疗的前12 个月的PTH,ALP,VD和Ca水平,但在治疗12 个月之后的生化指标会继续变化亦或是保持稳定,我们需要更长期的随访。

该研究存在一定的局限性。由于该研究是在门诊患者中进行的,无法进行集中的血清学检验评估;该研究患者数量较少,仅在单一医疗中心进行,数据具有片面性。