基于数据挖掘分析国家专利数据库中药复方干预糖尿病肾脏疾病的组方用药规律

郑毅成, 高 雪, 郭宇鑫, 史 扬, 柳红芳

(1北京中医药大学第一临床医学院, 北京 100700; 2北京中医药大学中医学院, 北京 100029)

糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病的严重并发症,属于微血管病变,也是造成终末期肾脏疾病的主要原因[1]。目前,我国糖尿病患者的数量在全球范围内最多,约40%的糖尿病患者可发展为DKD,且DKD亦能增加心脑血管疾病和死亡风险,故及时干预和管理DKD,延缓病情进展是临床医生面临的重大挑战。中医药在改善DKD症状、减少尿蛋白、调节糖脂代谢、保护肾脏功能等方面具有良好的疗效[2-4]。国家专利中药复方为现代医学经过临床和基础研究所验证得出的方剂,是中医药发展过程中的重要结晶,并具备较好的适用性和有效性。因此,对专利复方进行数据挖掘,总结用药规律,将对临床用药选择和中药新方研发具有重要意义。本研究拟基于国家专利数据库对治疗DKD的中药复方进行研究,分析中药配伍及用药规律,为临床治疗DKD提供用药参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源中药复方资料来源于国家知识产权局专利公布公告数据库和中国知网专利数据库。检索词为“糖尿病肾脏疾病”、“糖尿病肾病”、“中药”、“方剂”。日期设定为建库至2022年5月31日。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 干预DKD的中药复方专利;专利处方药物组成明确。

1.2.2 排除标准 专利处方包含提取物;单味药专利处方;民族药专利处方;包含西药的专利处方;代茶饮、保健品等专利处方;非口服的专利处方;同一团队、分批申请的相同专利处方,录入时只取1次。

1.3 数据规范与数据库建立

1.3.1 规范数据 中药名称、四气五味、归经优先参考《中国药典》(2020年版)[5],如将丹皮规范为牡丹皮、栝蒌根规范为天花粉、生石膏规范为石膏等,若药物炮制明显改变药效和药性,则记录为两种不同的药物,如何首乌和制何首乌、石膏和煅石膏等。药典中未见收载的中药则参考《中华本草》(网络版)。中药的分类归属参考《中药学》(第4版)[6]。

1.3.2 建立数据库 通过Excel 2019录入数据,建立DKD专利处方数据库,采取双人录入和审核的方式。

1.4 统计学处理运用SPSS Statistics25.0对DKD专利处方数据库进行频数分析,归纳总结中药、性味、功效分类等的频数信息。运用SPSS Modeler18.0中Apriori模型,设置条件为支持度≥10%、置信度≥70%、最大前项数为2,并选取提升度>1的数据,作为关联规则分析结果。运用Gephi0.9.2导出中药网络拓扑学属性,即节点度、中介中心性和权重,随即筛选出大于2倍平均节点度的中药,利用Cytoscape3.8.0构建核心药物网络图。采用SPSS Statistics25.0软件进行聚类分析。

2 结果

首次检索共得到813项专利,经过筛选最终得到187首专利处方,处方药味平均数为(10.66±4.29)味。

2.1 用药频数分析纳入187首中药复方,涉及药物328味,总用药频数为1 994次。使用频次≥30次的中药有15味,主要高频药物包括黄芪(132次)、丹参(69次)、大黄(53次)、山茱萸(53次)、山药(51次)等。见图1。

图1 中药复方专利干预DKD高频药物(频数≥30次)

2.2 功效分类频数分析补虚药(785次,39.47%)用药频数明显高于其他功效分类的药物,其余高频功效分类包括活血化瘀药(258次,12.97%)、清热药(254次,12.77%)、利水渗湿药(169次,8.5%)、收涩药(124次,6.23%)等。见表1。

表1 中药功效分类统计(频数≥20次)

2.3 性味归经频数分析四气以温性(749次)、寒性(614次)、平性(507次)为主,五味以甘味(1 316次)、苦味(791次)、辛味(481次)为主,归经则以肝经(995次)、脾经(846次)肾经(775次)多见。见图2。

图2 中药四气五味及归经统计图

2.4 关联规则分析二项关联规则17条,三项关联规则13条,即对药(17组)和角药(13组)。见表2和表3。

表2 二项关联规则分析

表3 三项关联规则分析

2.5 构建核心药物网络图核心药物网络图由20味中药构成,其中黄芪、丹参、山药、茯苓、生地黄等中药的节点度和中介中心性均较高,而黄芪的拓扑属性值最高,为核心节点,属于关键性药物。见图3、表4。

表4 核心药物网络拓扑属性值

注:中药在网络中作用越强,则节点越大、颜色越深;中药链接强度越高,则共现次数越多。

2.6 系统聚类分析将用药频数≥20次的药物构成矩阵并进行聚类分析,排除单味药物,得到5组干预DKD的常用基础方。见图4、表5。

表5 聚类分析结果

图4 中药聚类分析

3 讨论

中医将DKD归属为消渴病肾病,因消渴病迁延不愈,损伤肾络所致,处于消渴病的“虚损”阶段。DKD病因繁多,如先天肾精亏虚,阴津不足,气化失司;过食炙搏厚味、咸食腥鲜、米面酒类等;疲劳、劳力及房劳过甚;忧恐愤怒伤气,气伤病脏;病后虚损、过服金石燥热之品等。根据糖尿病肾病病证结合诊疗指南[7],DKD分为早期(肝肾阴虚、脾肾气虚证)、中期(气阴两虚、脾肾阳虚证)和晚期(阴阳两虚、肾阳衰微、浊毒瘀阻证)。治疗上多采用益气养阴、温阳利水、活血化瘀、解毒泄浊等法。

本研究通过用药频数、功效分类和药物网络图分析,发现高频核心药物包括补虚药(黄芪、山药、枸杞子、熟地黄等)、活血化瘀药(丹参、川芎、水蛭等)、清热药(生地黄、黄连等)、泻下药(大黄)、利水渗湿药(茯苓、泽泻等)、收涩药(山茱萸)等。综合上述分析,可得出DKD核心治法为益气养阴、清热解毒、活血利水、固涩敛精。现代药理研究揭示,黄芪具有降尿蛋白、调节血压、改善血流变的作用[8],伴有水肿、乏力的DKD患者多可用之。山药、熟地黄、山茱萸均可降尿蛋白、调节血糖,同时可降低血肌酐和血尿素氮,起到保护肾脏的作用[9-13],三者均为填补肾精之良品,可针对于DKD肾之阴精亏损、精微随尿液外漏的病理基础,发挥“补肾源”和“堵精泄”的作用,从而恢复“肾藏精”的生理状态。丹参、川芎、水蛭均具有降低尿蛋白、血肌酐和血尿素氮的作用,且可改善血流变[14-16],同时丹参可应用于心悸失眠、疮痈肿毒的患者,川芎对伴有头痛的患者疗效甚佳。生地黄有效成分可降糖降脂,并改善胰岛素抵抗和血液流变性,同时生地具有保护微血管和血管内皮细胞的作用,调节血管舒缩功能,可见生地黄的药理效应体现在“血”与“脉”,通过调节血脉稳态而发挥凉血活血的作用[17]。黄连、大黄的有效成分具有减少蛋白尿、改善糖脂代谢、降低血肌酐的作用[18-20],临床多用二者配伍以解毒泄浊。茯苓、泽泻均可降糖降脂,同时茯苓还可降尿蛋白,泽泻可抗肾结石[21-22],二者淡润相合,可利小便、伐肾邪,多用于DKD伴水肿、尿少、泄泻的患者。

对于治疗DKD的中药复方专利,就药性而言,首先以温性药居多,主要体现在补虚和收涩药物上,可发挥温补中虚、敛精止泄之效,从而固本强身以防体虚病进;其次为寒性药,以攻邪药物为主,可发挥活血、清热、利水之功,从而祛邪治标以防病邪跋扈;再者为平性药,其性不偏不倚,可补可攻,以平和之性燮理阴阳。就五味而言,中药以甘为首,苦味和辛味分列其次,甘善调补和中、苦能泄能燥、辛善推助气血,与药性中补虚祛邪之意不谋而合。就归经而言,则以肝、脾、肾经为主。肝主疏泄,可调畅气血;脾主运化,可转输精微、布散水液;而肾为DKD之主位,也可调气调水。此外,DKD病位在肾,且由消渴病发展而来,而消渴病的病理基础为气阴两虚,故DKD时已形成肾精耗损的病理状态,因此补益肾精是DKD的关键治法。《灵枢·本神》曰“肝藏血”,《寿世传真》曰“人身液化为血,血化为精”,二者有精血同源之意。《景岳全书》有“人之始生,本乎精血之源;人之既生,由乎水谷之养……而精血之海又必赖后天为之资”,认为后天水谷精微可滋养先天之肾精。可见,肝脾肾同调,则化精有源。结合性味及归经分析,中医治疗DKD以调补本虚、清泄火热、燥湿泄浊、理气活血为主,注重调养肝脾肾以畅达气血、调节代谢。仝小林院士治疗DKD从虚、瘀、浊入手,调补肝脾肾之不足,运用养阴清热、活血通络、通腑泄浊之法,发挥修护络脉、固藏精微的作用[23],与本研究结果较为贴合。

本研究显示,治疗DKD的中药复方中黄芪的使用频次最高。DKD以尿蛋白外漏和低蛋白血症为主要表现,蛋白属于精微物质,因此常需采用固涩敛精和补益肾精之法,以起到防止精漏和化生精微的作用。黄芪属甘温之品,为补药之长,五脏之虚皆可用,药理研究也证实其具降尿蛋白、升白蛋白的作用。根据分析结果,黄芪可与金樱子、芡实组成对药,或与山茱萸和山药组成角药以固涩敛精;可与熟地、枸杞子组成对药以补益肾精。气行则血行,气病则累水,故调气便可调血与水。黄芪行滞通痹、利水消肿,适用于DKD瘀血内阻、水湿内盛的表现,与当归、水蛭、丹参组成对药可发挥理气活血之功;与益母草、泽泻、茯苓组成对药可发挥调气利水之功。

本研究由系统聚类分析得到5组复方专利干预DKD的常用基础方。第1组即水陆二仙丹加味,具有固精、养阴、活血之效。第2组药物具有益气活血、利水泄浊之效,可降低尿蛋白、保护肾功能、改善血流变。第3组药物具有滋阴泄热、活血通络之功,适用于DKD早期阴血亏虚、燥热内生、络脉瘀阻型。第4组药物由六味地黄丸去丹皮组成,擅滋肾之阴精,可作为调补肾精的核心方。第5组药物具有活血通络、健脾利水的功效,适用于水瘀互结之证。

综上分析,中药复方专利在治疗DKD上以益气养阴、滋补肾精、清热泻火、活血利水、解毒泄浊、固摄敛精为主。现代名老中医看待DKD有不同的见解,如吕仁和国医大师提出“肾络微型癥瘕”学说,提出“散结消聚”的治疗原则,早期以活血通络、行气消聚、化痰散结为主,中晚期则加强通经活络、消癥化结[24];王耀献教授在“微型癥瘕”学说的基础上,提出“内热致癥”病机,认为热蕴三焦、癥瘕阻络是DKD的关键病机,治疗上从上、中、下三焦入手,分清蕴伏之邪[25];赵进喜教授擅长“从风论治”DKD,认为内外风及络脉伏风可与“虚、 瘀、痰、热”相互影响,促进DKD发展,治疗上常用疏风散邪、平息内风、祛风通络、活血散结等为主[26];国医大师张大宁在治疗DKD上提出“肾虚血瘀论”,创立“补肾活血法”,常用填补肾精、滋补肝肾、化瘀通络、补脾温肾固涩等法[27]。可见,不同医家在临床实践和经验传承的熏陶下,虽然形成了不同的学术体系,但是各家对于DKD的治疗皆从“虚、实、肾络”等方面入手。

综上分析,中药复方专利在治疗DKD上以益气养阴、滋补肾精、清热泻火、活血利水、解毒泄浊、固摄敛精为主。周春梅等[28]学者2021年基于国家专利数据库对中药复方治疗DKD的用药规律进行了探究,本研究与之区别在于:(1)本研究检索的数据库范围和时间跨度大,检索结果更为全面;(2)纳入与排除标准严格详细,所纳入复方的组成、剂量、疗效明确,提高了研究质量;(3)采用多种统计作图软件进行交互分析,择优弃劣,使结果更加清晰可观;(4)突出对药和角药的分析,对于临床加减用药具有指导作用。本研究的不足之处在于因数据有限未能根据DKD分期进行探索,且缺乏中药复方量效关系的研究,后续研究可以进一步积累资料以便更深层次验证中药复方治疗DKD的用药规律。