急性胆源性胰腺炎相关血清标志物的研究进展

张权峰 武荣国

佳木斯大学附属第一医院,黑龙江省佳木斯市 154000

急性胰腺炎(AP)是现今社会常见胃肠道的炎症性疾病,其发病率不断上升,死亡率高。AP是一种具有多因素发病机制的胰腺炎症性疾病,其中酶激活在局部胰腺损伤中起核心作用,导致全身和胰腺周围组织受累[1]。急性胆源性胰腺炎(ABP)是AP中的主要类型之一,ABP的机制主要是胆囊结石迁移并影响主胰管,导致胰腺分泌物的不完全消除和反流,并造成管内高压,胰蛋白酶原被不恰当地激活,引发胰腺自身消化,炎症反应由此引发,最终释放细胞因子进入体循环,导致毛细血管通透性增加,直接导致细胞毒性和胰腺坏死。在临床症状方面主要表现为持续剧烈的左上腹疼痛,常放射至腰背部,通常通过前屈动作来缓解疼痛,严重者可出现休克甚至死亡。在一些ABP病例中会发展成为严重的全身炎症反应,从而导致多器官衰竭[2],而低氧血症和循环功能不全的现象是器官衰竭的来源,其预后相对较差。该病对患者的生命健康有着巨大的威胁,所以要尽可能做到早诊断早治疗。目前在临床中,早期识别基于多因素评分[如Ranson,急性生理学和慢性健康评估(APACHE-Ⅱ),AP严重程度床边指数(BISAP),全身炎症反应综合征(SIRS)和改进的Marshall评分(MMS)]以及几种生化标志物[如C-反应蛋白(CRP),白细胞(WBC)等],但以上这些评分指标或多或少有些许限制[3],所以早期识别有发生严重ABP风险的患者仍然是一个挑战。因此,与ABP有关的简单而又易得的血清学标志物受到广泛的关注,这些生物标志物可能为早期诊断、严重级别的分层以及治疗检测提供重要的补充信息。近年来,有大量的研究证实了白细胞介素-6(IL-6)、铁调素、NLR对ABP有重要的临床诊断及预测价值,本文就这三种因子与ABP相关的因子进行讨论,以期望为ABP的诊断提供有价值的参考依据。

1 IL-6

1.1 IL-6简介 IL-6是一种典型的促炎细胞因子,但它在抗炎和修复方面也有作用。人体中IL-6是一种分泌21kda的糖蛋白,具有四螺旋束结构,含有184个氨基酸。IL-6是由多种细胞产生的,包括单核细胞/Mφs、T细胞、肝细胞、肝星状细胞等,可作用于B细胞、T细胞、肝细胞、成纤维细胞和造血祖细胞。IL-6能够诱导细胞分化,同时激活特定的基因表达。有研究表明,IL-6基因中rs1800795的CC基因型与IL-6和hs-CRP浓度的增加有关,从而增加炎症反应[4]。在炎症触发时,IL-6通过中性粒细胞和巨噬细胞,以及感染或损伤部位的驻留细胞释放进入循环中发挥作用。它的一个主要作用是刺激肝脏中CRP和其他急性期蛋白的产生并释放到血液中,类似地,IL-6刺激骨髓中中性粒细胞的产生,然后中性粒细胞被吸引到感染部位发挥作用。IL-6可以调节新陈代谢,部分是通过促进肝脏中的脂肪分解来调节,还可以诱导肌肉中的蛋白质水解,从而为蛋白质合成提供可用的氨基酸构建模块。而且,当它穿过血脑屏障时,IL-6会诱导下丘脑的体温设定值发生变化,导致发烧。因此,长期以来,IL-6一直被认为是促炎细胞因子,更普遍地说,是一个可靠的炎症生物标志物。但是当炎症状态消失时,IL-6仍然可以作为一种信号分子并影响细胞过程。IL-6在代谢的调节方面,它能够刺激胰岛素分泌与敏感性。因此,它促进了从分解代谢、胰高血糖素依赖途径到合成代谢、胰岛素依赖途径的转变,这导致葡萄糖被肌肉吸收并有助于恢复,从而说明IL-6的作用也可以是抗炎或修复导向的。IL-6也与它在骨骼肌中的释放有关,剧烈运动后,肌肉组织中存储的糖原的消耗,致使肌肉组织大量分泌IL-6。所以,IL-6无论是在促炎、抗炎还是修复都有发挥作用。

1.2 IL-6在ABP早期病情预测中的价值 ABP的初始阶段,胰腺腺泡细胞的损伤主要是由于酶的异常激活,以及细胞因子和炎症因子的作用,IL-6在炎症反应中起着重要作用,是预后良好的标志物之一。IL-6可作为ABP严重程度的早期指标具有重要作用。在ABP中,IL-6通过gp130蛋白参与Janus激酶/信号传感器和激活子(JAK/STAT)信号通路的激活。该细胞因子的浓度增加较早,并且比CRP更敏感地表明炎症严重程度。IL-6从发炎的胰腺组织中释放与该器官的功能障碍有关。在一项研究中,95名患有不同严重程度ABP的成年患者,在2d内,SAP患者表现出最高的IL-6水平。即在SAP中,IL-6可作为其早期诊断的指标。在ABP的重症和致命病例,以及并发肺衰竭和肾功能衰竭的病例中,血清IL-6浓度显著升高。IL-6在胰腺炎并发急性肾功能衰竭患者的免疫反应和细胞凋亡中具有多种功能。它与其他促炎因子一起可以放大炎症反应以加速肾功能衰竭的进展,而通过HV-CRRT清除IL-6等炎症因子之后,急性肾功能衰竭胰腺炎患者可以得到更好的恢复。据文献报道,IL-6反式信号传导可导致胰腺炎介导的肺损伤和致死,还可参与肺损伤的先天性和适应性免疫应答。更多研究表明,胰腺炎诱发的肺损伤的不良临床结局与血清IL-6升高有关。已经证明,IL-6/JAK2/STAT3通路在胰腺炎诱发的肺损伤风险中起关键作用。同时,信号通路也与氧化和炎症反应有关。有学者在38名AP患者主要并发胰瘘中显示IL-6水平较高。在腹部手术中,术后24h的IL-6水平已被证明在预测并发症方面与72h的CRP一样准确。相关研究显示,与健康受试者组相比,ABP患者组的IL-6浓度增加了150倍以上,证实了IL-6是ABP病理生理学的重要介质。即ABP存在时,IL-6是预测AP严重程度的最重要标志物之一[5]。

2 铁调素

2.1 铁调素简介 铁调素是一种循环肽类激素,可调节血浆中的铁浓度,铁是肝脏中铁调素合成的主要来源,肝外生成主要是在心脏、肾脏、视网膜、单核细胞、巨噬细胞、肺泡细胞、脂肪细胞、胰腺细胞和胆汁中[6]。铁调素首先由Krause等人描绘,称为具有抗菌活性的肝表达抗菌肽(LEAP-1)。有学者在尿液中发现了它,并将其更名为铁调素。铁调素基因[铁调素抗菌肽(HAMP)]位于19号染色体上[7]。铁调素水平在炎症过程中升高,主要是由于IL-6和IL-1的增加以及通过激活信号转导体和转录-3(STAT3)的激活剂作用于铁调素基因的启动子[8],从而激活铁调素来发挥作用。

2.2 铁调素在ABP早期病情预测中的价值 铁调素是在胰腺和胆道系统中合成的,也有研究证明可以在肝脏中合成,因为肝脏是铁调素产生的主要来源,可以说它在预测AP的特异性和非特异性炎症中有巨大作用,使其成为一种独特的生物标志物。铁是一种强有力的促氧化剂,因此,通过释放活性氧和促炎症细胞因子,促进氧化应激,由此产生的促炎环境可能导致胰腺β细胞损伤、脂肪中的胰岛素抵抗和骨组织损坏,以及肝功能障碍。Arabul等人是首先将铁调素血清水平与AP的预测及预后相关联。有学者在纳入75名ABP患者的研究中显示,铁调素在入院时表现出较差的预测能力,而在症状发作后48h内,铁调素被证明是AP严重程度的最有效预测标志物,而且随着病情程度的加重而增加。而在相关研究中纳入29名ABP患者和11名健康对照者进行分析,结果显示铁调素是反映ABP严重程度最准确的血清学生物标志物。铁调素和SIRI的作用被证实为ABP的新预后生物标志物。铁调素从胰腺合成,并通过胰腺β细胞释放到体循环中,由IL-1和IL-6介导,在48h内,额外的胰腺铁调素可以在胆管中合成和释放,在后期阶段提高该标志物的水平,并证明在这段时间内具有更大的预测价值。

3NLR

3.1 NLR简介 NLR是最常描绘的全身炎症反应的标志物,也是一种常规、廉价和可用的实验室检查。它的测量是通过将嗜中性粒细胞数除以淋巴细胞数从血液中测定细胞计数来获得的。通常,中性粒细胞计数增加和淋巴细胞计数减少是生理性炎症的函数,这使得该比率成为炎症进展的敏感指标。在健康的人类群体中,老年人的NLR较高,这表明随着年龄的增长,炎症和疾病的易感性可能更大。它代表了两种互补免疫途径的对比,中性粒细胞是负责非特异性炎症反应的主要细胞,也是组织破坏性级联反应的主要发起者。反过来,淋巴细胞免疫应答发生较晚,其主要功能是介导和解决预先存在的非特异性炎症的过程[9]。NLR可用于准确诊断细菌性脓毒症、菌血症、胰腺炎和急性阑尾炎。较高的NLRs通常与非小细胞肺病、急性胰腺炎、肺栓塞、心脏病和各种癌症(包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌和食管癌)的结局较差有关。NLR还被用于预测死亡率,以及特定疾病患者的死亡率,包括肺栓塞和心脏病。在老年患者中,NLR升高甚至可能与阿尔茨海默病有关。所以,NLR通常用作各种疾病和病症的诊断和预后指标,但我们仍需要大量的临床试验来证明。

综上所述,ABP是一种胰腺炎症性疾病,是大量患者住院的原因,其经济成本很高[15]。从这个意义上说,ABP严重程度的分层至关重要,不仅对于获得良好的临床结果,而且对于成本效益也至关重要。ABP 的严重程度可根据临床、实验室和放射学危险因素、几种严重程度评分系统和生物标志物进行预测。其中一些可以在入院时进行,以协助患者的分诊,而其他的只能在前48～72h或之后获得[16]。理想的预测指标应该是快速、可重复、廉价、微创且高度准确的[17]。而IL-6、铁调素以及NLR作为费用低廉且易于检测的生物学标志物,对于ABP具有很好的应用价值,随着科技的进步以及大量临床的支持,IL-6、铁调素与NLR可以为ABP的诊断带来美好的前景。