结直肠癌肝转移患者的临床表现及预后关联因素研究

冯子夜，李松岩，滕 达，胡时栋，刘帛岩，杨星朋，杜晓辉

解放军总医院第一医学中心普通外科，北京 100853

全球结直肠癌发病率不断升高，其发病率居所有恶性肿瘤第3 位，癌症相关死亡率居第2 位[1]。肝是结直肠癌最常见转移部位[2]。结直肠癌患者中，约50%在疾病发展过程中出现肝转移[3]，发生肝转移的患者中30% ～ 50%在诊断为结直肠癌的同时发现肝转移灶的存在，即同时性肝转移[4]。手术切除为结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases，CLM)患者的首选治疗方式，肝转移灶切除为CLM患者提供了更高的预后水平。但由于肝转移病灶分布范围较广、病灶与邻近脉管关系复杂、手术入路规划困难导致手术切除难度较大等因素可能影响手术切除效果，患者预后往往较差[5]。本研究的目的是分析CLM 患者的临床表现，探索患者预后的关联因素。

资料与方法

1 研究对象 选取2015 年4 月 - 2019 年3 月就诊于解放军总医院第一医学中心并行同时性手术切除原发肿瘤及肝转移肿瘤病灶的CLM 患者，所有患者术前均签署知情同意书。纳入标准：术前通过影像学检查(腹部增强CT、磁共振等)诊断为同时性结直肠癌肝转移，行同时性手术切除肠道原发肿瘤病灶及肝转移肿瘤病灶，术后病理检查证实肠道原发病灶为腺癌或黏液腺癌，肝病灶为肠道转移灶。排除标准：合并严重器官功能障碍，合并自身免疫系统疾病，既往恶性肿瘤病史，诊断时即发现存在肝外转移灶。所有患者签署知情同意书，研究方案经解放军总医院伦理委员会批准(伦审第S2021-340-01 号)。

2 研究方法 收集纳入患者的临床资料、原发灶及转移灶特征、手术相关指标。对患者进行随访，每3 个月1 次，了解患者生存状态，以死亡为随访终点，随访截至2022 年3 月。根据患者肝转移灶分布位置，将患者分为单侧肝转移组及双侧肝转移组。为减少偏倚影响，利用倾向评分匹配方法，以新辅助治疗及术后化疗为匹配因素，匹配容差设置为0.05，对两组患者进行匹配。比较匹配后两组患者生存时间及相关指标，针对患者预后影响因素进行单因素分析，将单因素分析中有显著影响的因素纳入多因素分析中，分析CLM患者预后的关联因素。

3 统计学分析 统计分析采用SPSS 26.0 统计软件。计量资料采用±或Md(IQR)表示，组间比较采用两独立样本t检验或Mann-Whitney 检验。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。采用Kaplan-Meier法估计总生存期(overall survival，OS)，采用logrank 检验进行单因素分析。采用Cox 回归模型进行多因素分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 患者基本资料与生存情况 本研究对174 例患者进行随访，其中17 例患者失访，共纳入符合条件患者157 例，其中男性100 例，女性57 例。157 例患者中153 例(97.5%)在术后随访6 个月以上。其中115 例(73.2%)为单侧肝转移，42 例(26.8%)为双侧肝转移。倾向评分匹配后共纳入31 组患者。两组患者在肝转移灶数量、OS 及3 年生存率有统计学差异(P＜0.05)，性别、年龄、手术时间、肝转移灶切除方式、出血量、新辅助治疗、术后化疗、原发灶位置、原发灶直径、原发灶分化程度、T 分期、淋巴结转移、静脉癌栓、癌结节数量、转移灶直径、术前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平、术前CA199水平无统计学差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者基本资料及临床资料比较Tab. 1 Comparison of basic and clinical data between the two groups

2 患者预后影响因素的单因素分析 本研究中所有患者的中位生存时间为29.0 个月。3 年总生存率为41.9%。单因素分析显示，原发肿瘤位于右半结肠、病理证实原发肿瘤分化程度为低分化、双侧肝转移、肝转移灶数目＞3 个、术前CEA＞10 ng/mL 是减少患者OS 及3 年生存率的预后独立危险因素(P＜0.05)。见表2。

表2 总生存期预后因素的单因素分析Tab. 2 Univariate analysis of prognostic factors on overall survival

3 患者预后影响因素的多因素分析 将原发肿瘤位于右半结肠、病理证实原发肿瘤分化程度为低分化、双侧肝转移灶分布、肝转移灶数目＞3 个、术前CEA＞10 ng/mL、术前CA199＞27 ng/mL 这6 个指标进一步纳入多因素分析，结果显示，原发肿瘤位于右半结肠(HR=4.067，95%CI：1.738 ～9.516，P=0.001)、分化程度为低分化(HR=2.482，95%CI：1.280 ～ 4.812，P=0.007)、双侧肝转移(HR=2.263，95%CI：1.008 ～ 5.079，P=0.048)、术前CEA＞10 ng/mL (HR=2.230，95%CI：1.048 ～4.747，P=0.037)、术前CA199＞27 ng/mL (HR=2.049，95%CI：1.008 ～ 4.166，P=0.048)患者预后较差(表3)。根据每个独立预后因素估计的总生存期曲线见图1。

图1 根据独立危险因素比较肝切除术后总生存期的Kaplan-Meier 曲线A：原发肿瘤位置；B：分化程度；C：肝转移灶分布位置；D：CEA 水平；E：CA199 水平Fig.1 Kaplan Meier curve for comparing overall survival after hepatectomy based on independent risk factorsA: Location of primary tumor; B: Differentiated; C: Location of metastases; D: CEA level; E: CA199 level

表3 总生存期预后因素的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of prognostic factors on overall survival

讨 论

对于评估可手术切除的CLM 患者来说，行根治性切除术始终为首选治疗方案，肝切除术可能为CLM 患者提供更长的OS。以往研究表明，肝转移灶的相关指标，如肝肿瘤大小及数量、切缘阴性等均是影响患者预后的因素。由于肝转移灶解剖位置的差异，行肝转移灶根治性切除术之前，需要根据肝转移灶的解剖位置，制定个体化的手术方案[5]。

在本研究中，根据肝转移灶分布位置对CLM患者进行分组，分析CLM 患者的临床特征，进而探索了患者预后相关因素。对比发现，单侧肝转移组患者相比于双侧肝转移组患者，OS 更长[19.00(13.0，37.0)个月vs38.00(20.0，48.0)个月]、3 年生存率更高(29.0%vs54.8%)。双侧肝转移组患者肝转移灶数目相对较多(P＜0.05)、分布范围较广、病灶与邻近脉管关系复杂、手术入路规划困难，增加了手术切除的难度，延长了手术时间。多因素分析发现，CLM 患者行同时性肝切除术后预后不良与原发肿瘤位于右半结肠、原发肿瘤低分化、双侧肝转移、术前CEA＞10 ng/mL 和术前CA199＞27 ng/mL 相关。

我们发现双侧肝转移组患者相比于单侧肝转移组患者OS 及3 年生存率均较低，可能是由于肝转移灶分布位置差异影响了肝切除术的切除范围，而肝转移灶切除的可行性主要取决于剩余肝体积和肿瘤与肝脉管的解剖关系[6]。充分了解肝转移灶与周围脉管间的解剖关系，这对于帮助制定详细的手术计划及预防并发症发生来说至关重要。肝细胞癌病灶即使紧贴肝静脉或Glisson 鞘，也可剥离切除。但与肝细胞癌不同，CLM 患者肝转移病灶具有较高的浸润能力，如果行剥离切除则会增加局部复发风险[7]。因此，行肝转移灶切除术时，应保证充足的切除范围，切缘阳性是降低患者术后OS 的影响因素[8-10]。当肝转移病灶附着于大血管时，不论病灶大小，均需切除相应血管，必要情况下需要行肝节段切除、半肝切除和门静脉重建等术式[11-12]。

左右结肠胚胎时期起源不同、血供不同，其癌基因和抑癌基因的突变率也不同。既往研究发现右半结肠癌与MMR、KRAS、BRAF、miRNA-31相关，左半结肠癌与CIN、p53、NRAS、miRNA-146a、miRNA-147b、miRNA-1288 相关[13]。原发肿瘤的位置对辅助治疗的效果具有一定的影响，与接受化疗(FOLFOX 或FOLFIRI) + 贝伐单抗的患者相比，接受一线化疗(FOLFOX 或FOLFIRI) +西妥昔单抗治疗的左半结肠癌KRAS 野生型患者的OS 较右半结肠癌长。研究表明，将抗EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗添加到 FOLFIRI 中，可显著改善KRAS 野生型左半结肠癌患者一线治疗的无进展生存期、OS 和客观缓解率[14]。从病理学角度来看，与左半结肠癌相比，右半结肠癌病理类型更倾向于低分化，多为黏液组织型，且右半结肠癌常伴有贫血、肠穿孔、梗阻等并发症。以上因素可能导致原发肿瘤为右半结肠癌往往与预后较差相关。

术前行新辅助治疗已经被证实为影响患者预后的重要因素，术前行新辅助治疗可以减少原发灶及转移灶肿瘤的大小、数量及分布，提高可切除性，术后辅助治疗可降低复发率并可能改善预后[15-17]。当前，针对CLM 患者的一线化疗方案主要包括含奥沙利铂和(或)伊立替康的氟尿嘧啶方案。NCCN 指南将FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)、FOLFIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康)、XELOX(卡培他滨和奥沙利铂)和FOLFOXIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康)列为系统治疗的一线方案[18]。一项Meta 分析发现术前新辅助治疗与OS 显著提高相关[19]。

CEA 及CA199 是结直肠癌及肝癌的重要肿瘤标志物。CEA 是一种糖蛋白癌胚抗原，在许多上皮性肿瘤中表达。70%的CRC 患者在诊断时CEA水平较高，这使其成为切除后治疗和监测疾病的一个很好的标志。CA199 是一种高分子量的糖蛋白，可以释放到血液中。该标志物主要用于胰腺癌、结直肠癌和胃癌的诊断。CEA 与CA199 联合检测可提高结直肠癌的诊断敏感度。通过监测CEA、CA199 水平可作为评估疾病分期和生存率的术后预后因素。术前其血清水平升高提示疾病晚期，术后随访过程中其血清水平升高强烈提示复发可能[20]，术前血清CEA 水平＞10 ng/mL[21]、CA199 水平＞27 ng/mL[22]是患者预后的重要预测因素。原发肿瘤分化程度是影响CLM 患者预后的重要因素。低分化肿瘤有转移的倾向，导致预后较差，而中高分化肿瘤的预后则较好[23]。

综上所述，双侧肝转移的CLM 患者肝转移灶数量相对更多、OS 及3 年生存率相对更低。原发肿瘤位于右半结肠、原发肿瘤低分化、双侧肝转移、术前CEA＞10 ng/mL 以及术前CA199＞27 ng/mL可能是影响CLM 患者预后的危险因素。针对具有以上特征的CLM 患者，围术期应考虑调整治疗方案，手术治疗前后增加辅助治疗，以改善这类高危人群预后。然而，本研究为单中心、回顾性研究，且样本量较少，结果存在一定局限性，有待进一步开展多中心、大样本、前瞻性研究验证。

作者贡献冯子夜：研究设计、实施，数据采集、分析、解释，文章撰写；李松岩：研究设计，统计学分析，具体实施指导；滕达：数据采集、分析；胡时栋：数据采集、分析；刘帛岩：统计学分析方法可靠性；杨星朋：统计学分析，数据解释；杜晓辉：研究设计及具体实施指导。

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