C反应蛋白与清蛋白比值变化与甲状腺乳头状癌患者切除术后复发转移的关系

王 声 夏书官 任阳光

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是最常见的甲状腺癌类型,恶性度较低,约占所有甲状腺癌的85%[1]。PTC患者肿瘤生长缓慢,可在甲状腺内局限数年,病灶可经腺内淋巴管自原发部位扩散至腺体的其他部位和颈部淋巴结,也可局限数年,通常情况下可在体检时发现。手术切除是治疗PTC的首选方法,根据甲状腺肿瘤病变情况选择一侧甲状腺叶及峡部切除或全甲状腺切除,再配合相应的治疗,一般预后较好。但近年来,逐渐有研究表明,由于术后发现或干预的不及时,仍有10%～25%的PTC患者会出现术后复发或转移的现象,严重影响患者的生存质量和远期生存率[2-3]。因此,C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是机体在受到感染或损伤时的急性蛋白,在炎症中有较高的表达,其炎性反应与肿瘤的发生和发展具有一定的关系[4]。清蛋白(Albumin,ALB)是人体最重要的蛋白质,维持机体营养和渗透压,是判断患者预后状态的有效指标。已有研究指出,CPR/ALB可以作为新的预测指标,对患者的炎症与营养方面对疾病进行综合评估,在一定程度上可以判断患者的预后情况[5]。基于此,本研究旨在观察术前、术后的CRP/ALB比值变化,进一步分析CRP/ALB比值与PTC患者切除术后复发转移情况的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性纳入2019年6月至2021年6月河南大学淮河医院甲乳外科收治的PTC患者作为研究对象。纳入标准:①纳入患者符合《耳鼻咽喉头颈外科学(第9版)》[6]中PCT诊断标准,且经过影像学及术后病理检查确诊;②初发PTC;③参照《实用肿瘤内科治疗(第2版)》[7]中关于甲状腺乳头状癌的临床分期标准,纳入分期为Ⅰ期和Ⅱ期;④符合腺叶及峡部切除术的手术指征,即无颈部放射式、无远处转移、无甲状腺外侵犯、无颈部淋巴结转移、肿块直径<4 cm;⑤年龄25～60岁。排除标准:①合并有其他恶性肿瘤;②自身存在免疫系统性疾病;③凝血功能异常;④术前未接受过相关肿瘤治疗;⑤合并有甲状腺癌其他病理类型;⑥既往甲状腺功能存在异常;⑦近段时间服用过甲状腺激素等;⑧合并有其他甲状腺疾病者。脱落标准:①治疗过程中申请转院治疗;②治疗出院后失访;③因个人原因退出研究。

依据上述标准最终纳入118例患者进行研究。其中男性49例,女性69例;年龄25～60岁,平均年龄为(42.84±3.37)岁;肿瘤分期:Ⅰ期65例,Ⅱ期53例。

1.2 方法

1.2.1 PTC切除手术 患者入院后完善相关检查,排除手术禁忌后行腺叶及峡部切除术,切除标本需送至病理学检查。

1.2.2 CRP/ALB水平监测 所有患者入院后在术前、术后1周时进行CRP与ALB水平检测,计算出术前与术后1周时的CRP/ALB比值。分别于术前、术后1周时采集患者的空腹肘前静脉血5 ml,设置离心机速率为每分钟3000转,持续离心时间为5 min,抽取上层血清。应用全自动特定蛋白分析仪(深圳湃尔生物科技有限公司,粤械注准20152221206,规格:PR-880)检测患者的CRP水平;应用全自动生化分析仪(贝克曼库尔特商贸有限公司,国械注进20152221623,规格:AU5800)检测患者的ALB水平。

1.2.3 PTC患者基线资料收集 采用描述性分析记录118例PTC患者的临床资料,包括性别(男、女)、年龄(<45岁、≥45岁)、既往吸烟史(有、无)、既往饮酒史(有、无)、分期(Ⅰ期、Ⅱ期)、肿瘤位置(单侧、双侧)、肿块直径(≤2 cm、>2 cm)、病因(个体因素、环境因素)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb)、甲状腺球蛋白(Thyroglobulin,Tg)。

1.2.4 术后复发转移情况判定标准 通过电话、随访、门诊复查等方式了解患者术后恢复情况,以1年内患者出现复发和转移情况作为预后评估的标准,术后1年内出现复发和转移情况的患者归入发生组,术后1年内未出现复发和转移情况的患者归入未发生组。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 PTC患者术后复发和转移情况

118例PTC患者中术后发生复发转移有16例,占比13.56%;术后未发生复发转移有102例,占比86.44%。

2.2 发生组与未发生组的基线资料比较

发生组与未发生组在年龄、分期、肿块直径方面比较差异有统计学意义(P<0.05);发生组TSH、TGAb、Tg高于未发生组,差异有统计学意义(P<0.05);两组其他方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 发生组与未发生组的基线资料比较(例,%)

2.3 发生组与未发生组的CRP/ALB比较

发生组术前CRP/ALB、术后1周时CRP/ALB均高于未发生组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 发生组与未发生组术前术后CRP/ALB比较

2.4 CRP/ALB与PTC患者术后复发转移的Logistic回归分析

将PTC患者术后复发转移情况作为因变量,发生复发和转移情况视作“1”,未发生复发和转移情况视作“0”,将术前CRP/ALB与术后1周时CRP/ALB看作自变量,代入到Logistic回归分析,结果显示,术前CRP/ALB与术后1周时CRP/ALB与PTC患者术后发生复发转移有关(OR>1且P<0.05)。见表3。

表3 CRP/ALB与PTC患者术后复发转移的Logistic回归分析

2.5 CRP/ALB对PTC患者术后复发转移情况的预测价值

将术前CRP/ALB、术后1周时CRP/ALB作为检验变量,将PTC患者术后复发转移情况作为状态变量(1=发生组,0=未发生组),绘制ROC曲线,结果显示,CRP/ALB预测PTC患者术后复发转移情况的AUC>0.70,具有一定的预测价值。见表4、图1。

图1 CRP/ALB对PTC患者术后复发转移情况的ROC曲线

3 讨论

韩志蓉等[8]研究中,纳入的123例患者中有14例复发,复发率为11.38%。本研究经过观察也发现,118例PTC患者切除术后复发转移出现16例,占比13.56%,进一步证实了PTC切除术后仍会有部分患者出现复发转移的情况。因此,早期预测患者的预后,及时采取个体化治疗,对降低PTC患者术后出现复发转移风险具有重要意义。

在本研究发现,发生组患者的年龄较大、分期较高、肿块直径较大,且TSH、TGAb、Tg也均高于未发生组。因为患者的年龄越大,机体代谢和循环能力会有所减弱,且分期越高、肿块直径越大,癌症的治疗效果会更差一点,Ⅱ期患者较Ⅰ期患者病情稍严重,肿瘤直径更大且甲状腺有局部的扩散,已经影响到了甲状腺的被膜,治疗上要更复杂,因此这类患者患者的预后相对较差。TSH、TGAb、Tg的水平改变是临床判断病情的重要指标,因为PTC会导致患者正常的甲状腺组织受损,引起甲状腺组织功能的减退,而TSH、TGAb、Tg均是甲状腺功能的检测指标,从指标的表达可以判断出患者甲状腺功能受损的严重程度,越严重的患者其术后复发和转移的发生风险越高。

尽管临床多用甲状腺肿瘤标志物来监测PTC患者术后的复发和转移情况,但因肿瘤标志物的灵敏度并不固定,常受肿瘤的病理类型、分期、分化等因素的影响,导致其应用存在一定局限性。因此,临床需要通过更多有价值的指标来对患者的预后情况进行预测。CRP是一种与肺炎链球菌荚膜C多糖结合形成复合物的蛋白质,在炎症反应过程中急性时会迅速升高,在一些急慢性感染、组织损伤、肿瘤等疾病中均有较高的表达。ALB作为反映机体营养状态的重要临床指标,可以准确评估患者预后的营养情况来判断患者的预后状况[9]。CRP/ALB作为目前一种新的炎症评价指标,已被证实与非小细胞肺癌、消化系统肿瘤、食管癌等多种癌症预后情况有一定的预测价值[10-13]。由此,本研究通过观察PTC患者术前、术后的CRP/ALB比值变化,探究CRP/ALB比值与PTC患者切除术后复发转移情况的关系。

从研究中看出,术后CRP/ALB是高于术前的,因为CRP的炎症因子,手术也会使患者体内产生应激反应,刺激CRP轻微上升,而术后患者的营养恢复较差,ALB会有相应的下降,所以术后CRP/ALB是高于术前的。另外结果也显示,发生组术前CRP/ALB、术后1周时CRP/ALB均高于未发生组,且CRP/ALB预测PTC患者切除术后复发转移情况的AUC>0.70,具有一定的预测价值。这表明,临床可以通过CRP/ALB来预测PTC患者术后出现复发转移的风险,以便临床可以及时采取干预措施来降低该风险。分析其原因,CRP/ALB对PTC患者预后的影响目前尚不清楚,因此仍着重于分析CRP与ALB指标对患者的预后影响。

CRP属于急性反应蛋白,是机体非特异性炎症反应的重要评估指标,反映由肿瘤引起的组织损伤会刺激机体炎症反应,当术后患者有复发和转移迹象,癌细胞重新活跃或者向其他部位转移时会引起机体的炎症反应,CRP会出现相应的增高,而高浓度的CRP会使血管内皮生长因子表达升高,进而促进肿瘤的生长、侵袭和转移,所以临床可以通过CRP来判断患者的病情变化。而ALB降低是患者术后营养不良的一种表现,肿瘤患者营养状况的改变是判断其预后情况的良好指标,几乎所有患者出现复发和转移情况时,营养状态均会下降,因为肿瘤细胞生长需要大量的营养,当机体营养不足时肿瘤细胞会与正常细胞争夺营养,导致患者营养较差,机体抵抗力和抗肿瘤能力均会下降,术后复发和转移的风险自然升高。当CRP/ALB的比值越大,表明患者机体的炎症反应越大,营养状况下降,在一定程度上可以判断患者预后的病情变化,需要引起临床的关注。

但值得注意的是,本研究也存在一定的局限性,首先是本研究数据均来自同一家医院,仍需要更多不用区域的验证来完善本研究结果的准确性;同时,临床通常以5年内的患者的复发和转移情况作为判断PTC患者预后情况,而本研究当中只随访至术后1年,对于远期出现复发转移的患者并未做过多的随访和研究,因此后续还需要延长随访时间以便进一步分析CRP/ALB比值与PTC患者切除术后复发转移情况的关系。

综上所述,CRP/ALB比值变化在预测PTC患者切除术后复发转移情况中具有重要的临床价值,CRP/ALB比值越高表明患者术后出现复发转移的可能性越高,临床在实际工作中,可以考虑将其作为判断患者预后情况的指标来提高患者预后的生存质量和远期生存率。