急性脑梗死患者下肢深静脉血栓形成列线图模型的构建及验证

肖一 刘萍萍 何冬梅 任瑜 季一飞

急性脑梗死(ACI)指脑动脉闭塞所导致的脑组织缺血缺氧坏死,进而出现言语不清、肢体无力等一系列神经功能缺损的临床症状[1]。ACI的致残、致死率高,给家庭及社会带来沉重负担[2-3]。下肢深静脉血栓形成(LDVT)是ACI常见的一种并发症,而ACI患者LDVT可引起肺栓塞和血栓后综合征等不良后果,致死率更高[4]。目前还没有专门预测模型评估ACI患者LDVT的发生风险。所以,建立一种能够快速准确地预测ACI患者LDVT发生风险的临床模型将有利于对疾病的早期干预。LASSO回归通过构造一个惩罚函数来缩小变量集,从而将变量的系数进行压缩,进而达到更精确的筛选变量的目的[5-6]。列线图是把数学模型直观展示的一种图形,可通过结合多种危险因素来预测特定事件发生,目前列线图已成为量化风险的一种可靠的方法。本研究通过LASSO回归筛选危险因素,建立预测ACI患者LDVT发生风险的列线图模型,从而为该类患者提供更精准的诊疗。

对象与方法

1.对象:前瞻性选择2017年10月～2021年12月我科收治ACI患者699例,其中男350例、女349例,年龄35～91岁,平均年龄(67.52±12.17)岁。纳入标准:(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]中ACI的诊断标准;(2)经头颅CT或头颅MRI明确诊断为ACI;(3)发病时间≤1天。排除标准:(1)短暂性脑缺血发作;(2)既往有恶性肿瘤史或入院筛查发现恶性肿瘤;(3)血液系统疾病;(4)患者或患者家属不合作;(5)入院24h内下肢静脉超声发现LDVT。将所有患者按照入组先后顺序,以7∶3的比例分为训练队列(489例)和验证队列(210例)。本研究经我院伦理委员会审核批准,所有患者均知情同意。

2.方法:收集所有患者一般临床资料,包括性别、年龄、BMI、既往病史、合并疾病、吸烟史、饮酒史、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、肌力、意识障碍、TOAST分型、脑梗死类型、D-二聚体、PLT计数、肌酐、治疗方法。入院后第7天复查下肢静脉超声,评估患者出现ACI后发生LDVT情况。

结 果

1.两组患者一般临床资料比较:训练队列组发生LDVT 58例,验证队列组发生LDVT 32例。两组患者一般临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较[例,(%)]

2.危险因素选择:训练队列中,使用LASSO回归交叉验证法,在25个变量中筛选得到7个变量(危险因素),这7个变量具有非零系数。见图1。

图1 LASSO回归筛选危险因素(A:25个变量的LASSO回归系数分布;B:25个变量的LASSO回归系数)

3.预测ACI患者LDVT发生风险的多因素logistic回归分析:多因素logistic回归分析结果显示,合并心房颤动、肺部感染、D-二聚体>0.5 mg/L、使用抗凝药物、NIHSS评分≥15分、肌力≤2级、年龄≥70岁均为ACI患者LDVT的危险因素(P<0.05)。见表2。将上述预测的危险因素纳入模型中,并用列线图表示,见图2。

表2 预测ACI患者LDVT发生风险的多因素logistic回归分析结果

图2 预测ACI患者LDVT发生风险的列线图

4.列线图模型的检验与评价:分别绘制训练队列及验证队列的ROC曲线并验证列线图的预测效能。训练队列和验证队列的AUC分别为0.895(95%CI0.826～0.897,P<0.001)和0.873(95%CI0.910～0.772,P<0.001)。训练队列和验证队列的C-Index分别为0.891和0.868(P<0.05),说明列线图对ACI患者LDVT发生风险有很好的预测作用。同时采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验方法评价模型的校准度,结果显示模型预测风险与实际发生风险的一致程度较高(训练队列:χ2=7.363,P=0.599;验证队列:χ2=9.403,P=0.401),模型预测准确率较高(训练队列:88.57%;验证队列:86.69%),满足模型构建过程中的科学性和严谨性。

5.临床应用:绘制训练队列和验证队列的列线图决策曲线,结果显示采用列线图预测ACI患者LDVT的发生风险,当训练队列和验证队列的阈值概率区间分别为3%～90%和12%～97%时具有较高净获益值。见图3。

图3 两组列线图的决策曲线分析(A:训练队列;B:验证队列)

讨 论

ACI如出现LDVT可能导致肺栓塞等严重并发症,如缺乏及时诊疗,LDVT有约15%的死亡风险[8]。本研究共纳入699例ACI患者,其中出现LDVT患者90例。我们收集ACI患者LDVT的33个常见危险因素进行分析,利用LASSO回归的方法,筛选出最有意义的7个危险因素用于构建列线图,通过内外部交叉验证,结果显示列线图模型具有良好的预测效能。此外,决策曲线分析结果表明,本研究构建的列线图模型对临床医生进行临床决策同样具有指导意义。

本研究构建的列线图模型中,目前高龄与静脉血栓发病的相关性已被证实[9],这可能与血管内皮衰老有关。在PREVAIL研究中,NIHSS评分≥14分的ACI患者静脉血栓栓塞症(VTE)发生率是NIHSS评分<14分的2倍[10]。D-二聚体是反映高凝状态和继发性纤溶亢进的生物标记物,可早期评估体内血栓形成情况。目前越来越多的研究证实,深静脉血栓形成(DVT)发病率随着D-二聚体水平的增加而增加,D-二聚体对急性LDVT具有预测价值[11-12]。因此,临床上以D-二聚体作为静脉血栓形成的筛查指标。心房颤动是重要的危险因素,心房颤动会导致静脉淤滞,可能会激活凝血因子和血小板导致LVTE的风险增加[13]。肺部感染可促进炎性介质的释放、诱导凝血途径激活,进而导致高凝状态,促进静脉系统血栓形成[14]。在ACI患者预防LDVT的治疗中,目前最普遍认可的方法为使用肝素、低分子肝素等抗凝药物。在Cochrane等[13]的研究中发现,抗凝药物预防LDVT比阿司匹林联合间歇性气压治疗更加有效。

以往的研究也曾试图预测ACI患者LDVT的发生风险。胡喜莲等[15]的研究利用糖尿病、心房颤动、NIHSS评分、D-二聚体、血肌酐/尿素氮比值构建列线图;预测ACI患者LDVT发生风险的AUC为0.877,然而该研究未对列线图进行外部验证。黄洁等[16]的研究通过年龄、梗死灶部位、肌力、纤维蛋白原、D-二聚体构建列线图,其建模组与验证组的AUC分别为0.769、0.803。Xi等[17]的研究通过年龄、性别、出血性梗死、恶性肿瘤、肌力、白蛋白和D-二聚体构建列线图预测ACI患者DVT的发生风险,其训练队列和验证队列的AUC分别为0.756、0.811。

与上述研究相比,本研究有许多优点:(1)将较多的危险因素同时纳入模型中分析,使模型有更高的严谨性和科学性;(2)使用LASSO回归筛选变量,避免了多种变量的共线性,提高了结果的准确性;(3)本研究的列线图模型中训练队列和验证队列的准确性和稳定性均较好,AUC分别为0.895、0.873。因此,本研究的列线图模型有助于临床医生对ACI患者LDVT发生风险进行早期评估和干预。

本研究的局限性在于:(1)列线图在选定变量的界值时有一定争议,如国外学者选择将NIHSS评分≥14分作为界值,而NIHSS评分5～15分一般作为中度卒中的分级标准;(2)列线图直接统计评分易出现误差;(3)纳入患者群体为单中心群体,代表性欠佳,结果难免有偏倚。综上,今后可联合多中心研究,纳入更大的样本量以验证和完善ACI患者LDVT发生风险的列线图模型,从而更好地指导临床工作。