尿酸/高密度脂蛋白胆固醇比值与估算的肾小球滤过率正常的早期糖尿病肾脏疾病的关系

高梦雅 郭丰 秦迁 王娇 万红娇 张月翡 张梦婷 赵雪楠 王守俊

糖尿病肾脏疾病(DN)是糖尿病常见微血管并发症,是引起终末期肾脏病(ESRD)的首要病因[1-2]。目前DN的临床诊断主要基于尿白蛋白增加及估算的肾小球滤过率(eGFR)减低[3]。尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min或30～300 mg/24 h或随机尿白蛋白/肌酐比值(UACR)30～300 mg/g被定义为微量蛋白尿,为早期DN(EDN)的特征之一[1]。若在此阶段采取积极有效的干预措施不仅可延缓其进展甚至可逆转早期肾损伤,改善患者预后,因此早期发现DN尤为重要。炎症与氧化应激是引起DN的重要原因。研究表明高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及其变异性是DN发展重要且独立的预测因子[4]。还有研究结果表明,尿酸(UA)通过炎症反应诱导肾血管内皮细胞损伤在DN发展中十分重要,UA/HDL-C比值(URH)作为一种新型代谢指标,近年来被越来越多学者关注[5]。本研究通过评估URH与肾功能正常的DN患者微量蛋白尿的关系,为URH预测EDN的价值提供理论依据。

对象与方法

1.对象:回顾性纳入2019年9月～2022年5月于我院住院治疗的T2DM患者532例,均符合1999年WHO糖尿病诊断标准中T2DM诊断标准[6]且eGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1。排除标准:(1)T2DM急性并发症;(2)1型及其他类型糖尿病;(3)合并其他脏器严重损害(如急性冠脉综合征、肺源性心脏病、心力衰竭、肝硬化等);(4)合并恶性肿瘤、血液系统疾病;(5)急性感染、创伤等应激状态;(6)痛风及既往服用过降尿酸、利尿剂或β受体阻滞剂等药物;(7)近3个月服用过降脂药物;(8)急/慢性肾小球肾炎、急性肾损伤、肾病综合征等原发性肾脏疾病。根据UAER将532例T2DM患者分为单纯T2DM组(UAER<30 mg/24 h,266例)及EDN组(30 mg/24 h≤UAER<300 mg/24 h,266例)。纳入我院同期健康体检者266例作为对照组。本研究经我院伦理委员会审核批准。

2.方法:收集所有受试者的一般资料,包括年龄、性别、BMI、血压、糖尿病病程、高血压病病史。收集实验室检查结果,包括空腹血糖(FPG)、血肌酐(SCr)、UA、尿素氮(BUN)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)、单核细胞计数、糖基化终末产物(AGEs),计算URH、单核细胞/HDL-C比值(MHR)及eGFR。DN诊断标准参照2021年《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[1]。

结 果

1.3组受试者一般资料及实验室检查结果比较:单纯T2DM组EDN组BMI、收缩压、舒张压、FPG、高血压病患者比例、HbA1c、BUN、TG、单核细胞计数、URH、MHR均高于对照组,SCr及HDL-C水平均低于对照组(P<0.05)。EDN组UA、eGFR均高于对照组(P<0.05)。EDN组糖尿病病程、BMI、高血压病患者比例、FPG、AGEs、UA、TC、TG、单核细胞计数、URH、MHR均高于单纯T2DM组,而HDL-C水平低于单纯T2DM组(P<0.05)。3组受试者年龄、性别、LDL-C比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组受试者一般资料及实验室检查结果比较[M(P25,P75)]

2.eGFR正常的T2DM患者URH与各指标的相关分析:Spearman相关分析结果显示,T2DM患者URH与UAER(r=0.307)、MHR(r=0.531)、FPG(r=0.172)、BMI(r=0.210)、DBP(r=0.111)、SCr(r=0.269)、eGFR(r=0.095)、TG(r=0.443)均呈正相关(P<0.001)。

3.eGFR正常的T2DM患者发生EDN的危险因素:单因素logistic回归分析结果显示,糖尿病病程、BMI、FPG、UA、TC、HDL-C、eGFR、URH、MHR均为eGFR正常的T2DM患者发生EDN的危险因素(P<0.001)。多因素logistic回归分析结果显示,糖尿病病程、FPG、TC、URH均为eGFR正常的T2DM患者发生EDN的独立危险因素(P<0.001)。见表2。

4.URH、MHR对eGFR正常T2DM患者发生EDN的预测价值:ROC曲线分析显示,URH预测eGFR正常T2DM患者发生EDN的ROC曲线下面积(AUC,0.692)高于MHR(0.629),URH的特异度高于MHR(65.5%比52.5%),敏感度低于MHR(67.9%比69.6%),URH和MHR最佳截断至分别为274.21、0.39。

讨 论

DN是一种由糖尿病引起的慢性肾脏病(CKD),最终可发展为ESRD,全球约有30%～50%的ESRD是由DN所致[6],因此,早期识别DN十分重要。目前DN的诊断仍依赖于蛋白尿出现及eGFR的下降,然而,临床上24 h尿液标本收集不便,随机尿UACR与24 h尿蛋白测量之间一致性较差,且易受感染、剧烈运动等因素的影响,因此,临床迫切需要能够更好预测DN发生发展的临床指标。

表2 eGFR正常的T2DM患者发生EDN的危险因素分析

本研究发现,EDN组患者UA水平较单纯T2DM组及对照组高,且为eGFR正常T2DM患者发生EDN的危险因素,说明其可能与eGFR正常的T2DM患者发生EDN有关。UA是人体内嘌呤分解代谢的终产物,具有抗氧化与促氧化的双重作用,通过炎症反应、引起内皮功能障碍参与DN的发生发展。一项观察性研究结果表明,CKD发生率在高尿酸血症患者中显著升高[7]。但Zou等[8]的最新研究表明,UA与eGFR变化及正常白蛋白尿向微量白蛋白尿的进展无显著相关性,其与DN的发展成U型风险曲线,不适合作为DN发生发展的预测指标。本研究结果显示,EDN组和单纯T2DM组的TG水平均高于对照组,而HDL-C水平均低于对照组,且EDN组TC、TG水平均高于单纯T2DM组,既往研究也发现糖尿病患者往往存在血脂代谢异常[9]。血脂异常、肾脏异位脂质积累与DN的发展密切相关,其机制主要包括以下几个方面:(1)DN患者脂肪酸(FA)摄取增加,且参与胆固醇合成基因表达的转录因子SRBEP1c在足细胞中表达上调,促进脂肪酸合成酶(FAS)、转化生长因子(TGF)-β的表达,进而促进肾脏脂质沉积;(2)介导胆固醇外流的ATP结合盒式转运蛋白(ABCA)1表达下调,HDL-C的逆向转运胆固醇功能受损[10]。异常积累的脂质可通过炎症反应、氧化应激、自噬、内质网应激、细胞凋亡等途径导致肾小球足细胞损伤、肾小管间质纤维化,最终加速DN的发生发展[11]。URH、MHR作为新定义的炎症标志物,具有稳定、经济、易于评估等优点[12-13]。本研究结果发现,EDN组URH、MHR水平明显高于单纯T2DM组及对照组,logistic回归分析结果显示,URH、MHR为eGFR正常的T2DM患者发生EDN的危险因素,说明二者均参与到eGFR正常的T2DM患者发生EDN的过程中。UHR的升高已证明是炎症负荷的结果,炎症负荷与代谢恶化是糖尿病、代谢综合征(MS)、非酒精性脂肪性肝病的共同特征。相关研究发现,血清URH是男性T2DM血糖控制的一个有价值的预测指标,其作为T2DM MS的指标优于尿酸[14]。MHR影响EDN的可能机制为在DN早期,M1巨噬细胞产生肿瘤坏死因子(TNF)-α,进而产生“瀑布式”炎症级联反应,并直接干扰足细胞完整性[15];此外,巨噬细胞还可通过活性氧、促炎细胞因子、趋化因子等途径触发肾损伤,并释放促纤维化介质,最终导致肾小球硬化[16]。本研究ROC曲线分析结果显示,URH、MHR预测eGFR正常T2DM患者发生EDN的AUC分别为0.692、0.629,URH特异度高于MHR,敏感度低于MHR,提示URH较MHR预测eGFR正常的T2DM患者早期蛋白尿发生的效能更优,当URH≥274.21时有最大敏感度和特异度。

综上所述,URH是eGFR正常的T2DM患者发生EDN的独立危险因素,且与MHR相比可以较好地预测和评估DN的发生,有利于早期识别DN的发生。此外,URH自身具有的廉价性与易于评估性可能有助于DN的跟踪治疗,但尚需前瞻性研究来证实其可行性。本研究还存在一定的局限性:(1)EDN患者高血压比例高,不能完全排除高血压带来的肾损伤,可能会对分组造成轻微的影响;(2)属于回顾性研究,样本量较少,后期还需多中心、大样本、前瞻性研究来明确URH预测EDN的价值。