复方黄柏液塌渍外敷控制糖尿病足多重耐药菌感染的临床效果

许 彪，王 军，孙萌萌，曹元元

糖尿病足（diabetic foot, DF）是糖尿病（diabetes mellitus, DM）致残、致死的严重并发症之一，糖尿病患者中足部溃疡的患病率为4%～10%，而在糖尿病相关的低位远端截肢中，85%发生在足部溃疡后[1]。随着人们生活水平及物质条件的不断提高，糖尿病患病率也在逐渐增加。在我国，18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%[2]，为糖尿病足提供了庞大的患者群体储备。由于糖尿病足患者具有长期血糖控制不佳、足部溃疡长期暴露、患病时间长等特点，发生糖尿病足感染（diabetic foot infection, DFI）的风险极高，40%～70%的患者在就医时已经发生了感染，轻度感染患者中有25%发展为严重感染，截肢率高达19%，远高于非感染患者[3-4]。在现阶段DFI的治疗中，抗菌药物结合外科治疗仍为首选，然而长期使用抗生素亦导致了十分严重的细菌耐药性问题。中药塌渍外敷是中医特色治疗方法之一，近年来被用于各种慢性创面的治疗且疗效满意。本研究旨在比较复方黄柏液与临床常用藻酸钙银纤维敷料对糖尿病足多重耐药菌感染的控制效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月—2022年1月天津中医药大学第一附属医院疮疡及周围血管外科收治的DFI患者64例，采用随机数字表法分为治疗组与对照组各32例，脱落3例，最终纳入治疗组31例，对照组30例。两组患者年龄、性别、治疗前创面面积、治疗前糖尿病足中医证候量化评分比较差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。本研究经本院医学伦理委员会批准（批号：TYLL2021[K]字016）。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 糖尿病足诊断 参照《中国糖尿病足诊治指南》（2020版）[1]中DF的诊断标准。

1.2.2 耐药菌感染诊断 参照《多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识》（2015版）[5]与《MDR、XDR、PDR多重耐药菌暂行标准定义——国际专家建议》（2014版）[6]的诊断标准。

1.2.3 糖尿病足感染分级 参照美国感染病协会制定的DFI的IDSA感染分级[4]。

1.3 纳入标准 符合糖尿病足诊断标准；IDSA感染分级为2级；培养证实细菌学依据，创面为多重耐药菌感染；糖化血红蛋白（HbA1c）≤8%；年龄18～85岁，男女不限；踝肱指数（ABI）≥0.4；创面面积1 cm×1 cm～10 cm×10 cm；自愿参与本试验并签署知情同意书者。

1.4 排除标准 对复方黄柏液、银离子抗菌敷料过敏者；治疗前1周内以任何方式使用抗生素者；严重心、肝、肾功能不全、严重影响受试者安全和治疗，由研究者判断排除；由静脉性、肿瘤性、放射性、单纯动脉性等其他非糖尿病原因引起足部溃疡患者；血清白蛋白＜25 g/L、血红蛋白＜90 g/L、血小板低于正常值下限者；有妊娠或生育计划者，或妊娠、哺乳期妇女；认知功能障碍不能给予充分知情同意者；过敏体质或已知对试验药及对照药成份过敏者；近1个月内参加其他临床试验者；根据研究者判断，不能完成本研究或不能遵守本研究的要求者。

1.5 脱落标准 因各种原因临床观察尚未中止而退出或死亡者。

1.6 治疗方法

1.6.1 基础治疗 在不违反纳排标准的条件下予治疗组、对照组合理的降糖方案、必要的改善循环及营养支持治疗。实验进行期间禁止使用抗生素、清创治疗及其他针对糖尿病足创面感染的药物或敷料。

1.6.2 治疗组治疗 除基础治疗外，取复方黄柏液涂剂（山东汉方制药有限公司，国药准字Z10950097，规格：100 mL）原液浸透10层无菌纱布，无菌纱布浸渍糖尿病足感染创面10 min后，创面予复方黄柏液涂剂纱布（浸透为2块纱布）后常规包扎，每日换药1次。常规用量10～20 mL/次。

1.6.3 对照组治疗 除基础治疗外，取藻酸钙银纤维敷料[洛曼劳士（中国）医疗用品有限公司，规格10 cm×10 cm]根据创面裁剪至适当的大小，外敷于糖尿病足感染创面或轻轻填入伤口后常规包扎，每天换药1次。

1.7 观察指标

1.7.1 观察时间 观察时间为2周，分别于治疗（0±2）d、（7±2）d、（14±2）d时记录数据并进行安全性指标检测。

1.7.2 糖尿病足中医证候量化评分 参照《中西医结合防治糖尿病足中国专家共识（第1版）》制定的糖尿病足中医证候量化评分表[7]（表2），归类为4个方面：下肢和足部症状、局部创面脓液、局部创面腐肉、局部创面肉芽，共包含17项主要证候，分别于治疗（0±2）d、（7±2）d、（14±2）d时进行中医证候量化评分，得分为各项分数乘以权重后的和，分值越高症状越重。治疗效果依据《中药新药临床研究指导原则：试行》评定，采用尼莫地平法疗效评价标准：有效：70%＞证候评分减少率≥30%；显效：95%＞证候评分减少率≥70%；临床痊愈：证候评分减少率≥95%；证候评分减少率=[（初始评分－用药后评分）/初始评分]×100%。

表2 糖尿病足中医证候量化评分表

1.7.3 感染控制率 分别于治疗（7±2）d、（14±2）d时计算两组患者IDSA感染分级由2级降为1级的人数，计算感染控制率=（IDSA感染分级1级患者数/患者总数）×100%。

1.7.4 感染控制时间 感染控制时间即患者糖尿病足IDSA感染分级由2级降为1级所需天数。

1.7.5 细菌培养转阴率 分别于治疗（7±2）d、（14±2）d时计算两组患者糖尿病足创面细菌培养转为阴性的人数，计算细菌培养转阴率=（细菌培养阴性患者数/组内患者总数）×100%。

1.7.6 安全性指标 所有发生的不良事件（症状、体征等）以及肝功能、肾功能、血常规、尿常规、便常规、心电图异常情况。

1.8 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，符合正态分布组间比较采用独立t检验；不符合正态分布用非参数检验；计数资料采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；多时间点数据采用重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者总有效率及中医证候量化评分比较治疗（7±2）d、（14±2）d时，治疗组总有效率与对照组差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。治疗前、治疗（7±2）d、（14±2）d时，两组中医证候量化评分，差异无统计学意义（P＞0.05），自治疗（7±2）d始，治疗组中医证候量化评分较治疗前均降低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗（14±2）d时，对照组中医证候量化评分较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表3 两组患者有效率比较

表4 两组患者中医证候量化评分比较

2.2 两组患者感染控制率比较 治疗（7±2）d时，两组感染控制率差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗（14±2）d时，治疗组感染控制率优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表5）。

表5 两组患者感染控制率比较

2.3 两组患者感染控制时间比较 治疗组感染控制时间为（10.50±3.60）d，对照组为（11.00±3.74）d，差异无统计学意义（t=-0.314，P＞0.05）。

2.4 两组患者细菌培养转阴率比较 治疗（7±2）d、（14±2）d时，两组细菌培养转阴率差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 两组患者细菌培养转阴率比较

2.5 安全性指标 对照组1例患者出现轻度不良事件，感染加重，白细胞升高。经诊断与藻酸钙银纤维敷料无关。

3 讨论

糖尿病足属祖国医学“脱疽”范畴，此病最早记载于《黄帝内经》，《灵枢·痈疽篇》曰：“发于足趾，名脱痈。其状赤黑，死不治；不赤黑，不死；不衰，急斩之，不则死矣。”后晋代皇甫谧首次将“脱痈”改称为“脱疽”，《针灸甲乙经》记载道：“发于足指，名曰脱疽。其状赤黑者，死不治；不赤黑者不死。治之不衰，急斩去之，不去则死矣。”此后“脱疽”一名沿用至今，可见中医学对脱疽的认识由来已久。脱疽继发于消渴，病因包括外感寒湿毒邪、湿热内蕴、气血亏虚等，又以血脉瘀阻为基本病机，由于其病程长、形成创面后长期暴露等特点，发生DFI及其导致的截肢风险极高。王军等[9-10]在1997年就已开展糖尿病足的细菌学及耐药菌相关研究，认为控制感染是DF治疗中不可忽视的重要因素，并经过“十一五”多中心大样本临床研究后，提出了常合并感染的糖尿病足Wagner分级Ⅱ-Ⅳ级的包括湿敷法（塌渍法）在内的中医综合外治方案。目前，西医对DFI的治疗包括全身及局部治疗、内科与外科治疗相结合，认为彻底清创是成功治疗DFI的基础[11]。中医常内外结合治疗脱疽，内治法结合中医外科特色外治疗法如中药熏蒸塌渍法、箍围术、清创术、截肢（趾）术等。

中药塌渍法首见于《刘涓子鬼遗方》，又称湿敷法，“溻”是指将饱含药液的纱布或棉絮敷于患处，“渍”是指将患处浸泡于药液之中，二者结合称为“塌渍法”[12]。中药塌渍法通过中医辨证论治，拟成针对患者个体病证差异的不同外用方剂，可起到消炎、镇痛、减少渗出、改善局部血液循环、抑菌等作用[13]，主要被用于治疗皮肤疾病、骨关节疾病、周围血管疾病等，其中也不乏内科疾病。随着DFI不断的发展变化，及其病程长等特点所导致的抗菌药物用药时间的增加，使得细菌耐药性问题愈发严重。同时，随着中药塌渍法研究的完善与深入，其在DFI治疗中的优势逐渐得以突显。

复方黄柏液由黄柏、连翘、蒲公英、金银花、蜈蚣等药物组成。其中黄柏清热燥湿、泻火解毒，连翘清热解毒，消肿散结，为疮家要药，与黄柏相须为用，共为君药；蒲公英清热解毒，消痈散结，配以金银花清热解毒，共为臣药；《玉楸药解》载蜈蚣“拔脓消肿”，具有攻毒散结，通络逐瘀的功效。诸药合用，共奏清热解毒、逐瘀散结、消痈排脓之功。现代药理研究表明复方黄柏液中药物含有多种生物碱、内酯类、酚酸类、黄酮类、萜类、挥发油、氨基酸、脂类、微量元素等化学、营养成分，具有明显抑菌、抗炎、抗氧化、免疫调节、保护神经、抗病毒、镇痛、降糖等活性[14-16]，临床上被广泛用于外科疾病、皮肤科疾病、肛肠科疾病等，其中亦不乏复方黄柏液治疗DFI的研究。沈增运等[17]利用复方黄柏液负压滴灌治疗DF，结果显示其清除病原菌及抑制细菌生物膜形成的效果优于对照组，且还具有促进创面愈合、减轻炎性因子水平等作用。李金泽[18]研究发现，复方黄柏液能够通过破坏DFI常见致病菌胞内渗透压稳定、影响细菌正常生长、抑制细菌生物膜形成、削弱细菌致病力从而发挥治疗DFI的功效，且能有效避免细菌耐药性问题的产生。

藻酸钙银纤维敷料是功能型银离子敷料中的一种，其主要成分具有显著的抗菌、抗炎等作用，目前银离子敷料已是治疗各种慢性溃疡、复杂烧伤感染的常用手段[19]。研究显示，银离子敷料的抗菌作用主要是通过破坏微生物屏障结构、DNA分子等发挥的[20]。其在DFI的治疗中亦被广泛使用，李建波等[21]应用银离子敷料治疗DFI，结果显示使用银离子敷料的治疗组改善感染效果、总有效率等均优于对照组。

本研究是国家重点研发计划：复方黄柏液清热解毒塌渍外敷控制糖尿病足创面耐药菌感染的循证评价研究的分中心研究，结果显示，两组患者治疗（7±2）d时感染控制率、治疗（7±2）d及（14±2）d时细菌培养转阴率、感染控制时间差异虽无统计学意义，但治疗组的数据优于对照组，可能与复方黄柏液能够抑制细菌生物膜的形成有关。细菌生物膜是细菌生长过程中，适应生存环境而在表面生长的一种与游走态细胞相对应的存在形式，可产生极强的耐药性，还可逃避宿主的免疫作用[22]，而复方黄柏液能抑制细菌生物膜的形成，这可能是其控制感染的重要机制。本研究亦证实了复方黄柏液塌渍外敷在DFI治疗中具备的独特优势，随着用药时间的增加，其控制DFI效果更佳，且对改善DF中医证候量化评分更有效。DF中医证候量化评分包括下肢和足部症状、局部创面脓液、局部创面腐肉、局部创面肉芽共17项主要证候。复方黄柏液具有清热解毒、消痈排脓的功效，加以塌渍法对感染创面的清洁及调整局部创面微环境的作用，可能是复方黄柏液塌渍外敷改善DF中医证候量化评分更有效、总有效率优于对照组的原因。此外，与价格昂贵的银离子敷料相比，复方黄柏液价格相对较低，能减轻患者经济负担，从而更容易被患者所接受。

综上所述，复方黄柏液塌渍外敷治疗糖尿病足多重耐药菌感染综合效果更好。糖尿病足通常病程长、花费巨大，本研究为临床治疗DFI提供了一个疗效肯定、价格低廉、操作简便的更佳选择方案。但本研究亦有诸多不充分之处，如对复方黄柏液塌渍外敷控制DFI、避免细菌耐药性问题产生的机制尚未说明，后续还需进一步深入探讨。