基于数据挖掘探析钱英辨治肝硬化用药规律

林颖，杜宇琼，张子倩，张秋云，梁嘉俊，王瀚婧

首都医科大学中医药学院，北京 100069

肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝内弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，患者常因多脏器功能衰竭而死亡[1]。肝硬化是亚太地区肝脏相关死亡的第一大原因，占比达48.2%，在中国，乙型肝炎感染死亡人数占肝硬化及其他肝脏疾病死亡人数的63%[2]。根据患者临床特点，肝硬化可归属中医学“癥积”“臌胀”“黄疸”等范畴[3]。现代研究发现，中医药治疗肝硬化有其疗效依据，如三棱、莪术能够保护肝细胞[4]，大黄䗪虫丸能够促进肝纤维化恢复[5]。

中华中医药学会内科肝病专业委员会主任委员、第三至五批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师钱英教授致力于慢性肝病临床50余年，领衔制定了多种慢性肝病诊疗方案，推动了全国中医药防治慢性肝病的发展[6]。钱英教授治疗肝硬化不只治肝，而且强调“肝肾同病”及后天之本，总结出“和血法”治疗肝硬化。本研究通过收集整理部分钱英教授诊治的肝硬化病案，运用古今医案云平台2.3.5分析钱英教授治疗肝硬化的辨治思想及用药特点，为肝硬化的治疗提供思路与方法。

1 资料与方法

1.1 数据来源

①2007年2月－2022年1月北京同仁堂中医医院、首都医科大学附属北京佑安医院于钱英教授处连续就诊，西医诊断为肝硬化，且经治疗后确有疗效的纸质版病历资料；②2020年之前公开发表的文献中钱英教授诊治肝硬化的患者病案资料，检索条件：（主题）=钱英AND（主题）=肝硬化。

1.2 纳入标准

①依据《肝硬化诊治指南》[1]明确诊断为代偿期肝硬化或失代偿期肝硬化的医案；②医案内容详实完整，包括病名、证型、临床表现、用药及具体剂量等信息；③根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]肝硬化疗效标准判断确有疗效的医案。

1.3 排除标准

①纳入后未曾用药或无任何可评价记录的医案；②通过外治法、饮食疗法、导引按蹻等治疗肝硬化的医案；③重复收录的医案。

1.4 数据录入与规范

采用统一、规范的采集表采集医案信息，采集人员每单位2名，共4名，提前进行统一培训，并对原始资料拍照留存。将医案基本信息分诊次录入Excel2003，按古今医案云平台2.3.5要求，对数据进行初步规范后导入平台。并对录入信息进行二次逐项核对，确保录入的信息与原始资料保持一致。

利用古今医案云平台2.3.5医案标准化的功能进行处理。对不能实现自动标准化的数据，根据系统自动模糊匹配标红处理后，手动替换成标准数据，如“生军”规范为“大黄”，“龙胆草”规范为“龙胆”，“耳环石斛”规范为“铁皮石斛”。主要参考《中医病证分类与代码》[8]病名、《中医症状鉴别诊断学（第2版）》[9]症状名、《中医临床诊疗术语》所列证候名[10]及治法名[11]、《中华人民共和国药典》[12]饮片名称及功效等进行规范。

1.5 数据分析

利用古今医案云平台2.3.5的数据挖掘模块，对导入的处方药物进行频次分析、聚类分析、关联分析、复杂网络分析[13]，对用药经验进行归纳总结。

2 结果

2.1 用药频次

共纳入医案185则，涉及患者66例、处方185首。对医案进行中药统计，得到266味中药，总频次2 621次，将中药按使用频次由高到低排列，频次前20位的中药见表1。

2.2 药物属性

对185首处方中的药物性味归经进行统计，结果见图1～图3。药性以微寒（649 次）、寒（564 次）、平（505次）、温（469次）为主，药味以苦（1 225次）、甘（1 156次）、辛（790次）为主，主要归肝经（1 604次），其次为脾经（1 105次）、肺经（892次）、心经（846次）、胃经（786次）、肾经（751次）。

图1 266味钱英教授治疗肝硬化处方中药药性分布

图2 266味钱英教授治疗肝硬化处方中药药味分布

图3 266味钱英教授治疗肝硬化处方中药归经分布

2.3 药物功效

对266味药物功效进行统计，得到最常用的功效为利水消肿（232次），其次为清热解毒（185次）、清热凉血（180次），药物功效前10位见图4。

图4 266味钱英教授治疗肝硬化处方中药功效分布

2.4 药物关联分析

对185首处方中的药物进行关联分析，置信度能提示两药配伍的可能性，故以置信度≥0.5为标准，得出8个配伍组合，见表2。可见，水红花子-莪术、当归-白芍、水红花子-郁金等为常用药对。

表2 185首钱英教授治疗肝硬化处方中药配伍关联（置信度≥0.5）

2.5 药物聚类分析

对185首处方中使用频次前30位的中药进行聚类分析，可得2组药物：①黄芪、丹参、郁金、莪术、水红花子、叶下珠、槲寄生、白花蛇舌草、苦参；②白芍、当归、生地黄、麦冬、牡丹皮、大黄、鳖甲、女贞子、三七、牡蛎、水牛角、桂枝、茯苓、白术等。聚类分析树状图见图5。

图5 185首钱英教授治疗肝硬化处方中药聚类树状图（频次前30位）

2.6 药物复杂网络分析

设置边权重≥100，得到钱英教授治疗肝硬化的核心药物网络为丹参、郁金、黄芪、莪术、当归、白芍。结果见图6。

图6 185首钱英教授治疗肝硬化处方中药复杂网络分析（边权重≥100）

2.7 中药与证候关联分析

对185则医案的中医证候与中药进行关联分析统计，以支持度≥0.05为频繁项，得到配伍关联18条，主要涉及肝肾阴虚证、瘀血阻络证、水湿内阻证、毒瘀内结证、气阴两伤证，主要包括郁金、槲寄生、丹参、当归、莪术等12味中药。结果见表3。

表3 185则钱英教授治疗肝硬化医案中药-证候关联分析（支持度≥0.05）

3 讨论

钱英教授总结秦伯未、关幼波、刘奉五先生的学术经验，认为“湿热瘀毒缠未尽，肝肾脾胃气血虚”是肝硬化的基本病机[14]，故标本兼治、攻补兼施为慢性肝病治疗的基本原则。根据对钱英教授临床用药的分析，发现其所用药物药性以寒、平、温为主，药味以苦、甘、辛为主，主要归肝经、脾经，其次归肺经、心经、胃经、肾经。祛邪最常用利水消肿之法，其次为清热解毒、凉血活血等法；扶正之法基于“肝无血养则失柔，木无水涵易枯萎”原则，强调慢性肝病扶正之法，不仅要重视养血以充肝体，也要重视调补脾肾功能，故用药频次前20位药物中，55%的药物能入血分，发挥补血养血之功，50%的药物具有补肾、健脾、益气等功能。

《黄帝内经》论述疾病的发生，强调“两虚相得，乃客其形”。钱英教授认为，肝血不和是各种慢性肝病发生的重要基础，血络瘀滞是肝硬化发生的关键病理环节[15]，其中心在“血”，所以临床诊疗遵循“在和血基础上行血，在行血基础上逐瘀”的原则[6]，或行气以疏郁结，或养血以通瘀滞，以求脉道通利、血液畅通。据此，分析钱英教授常用的药对：①血得运则瘀得去。“血非气不运”，以郁金或与水红花子配伍，或与莪术配伍，或与丹参配伍，以郁金辛散行气助其他药物活血之力。②血得养则瘀去而正不伤。以当归与白芍配伍，酸收配以辛散，一收一散以养血柔肝；以莪术与丹参配伍，强力破瘀血，又辅以丹参生新血之功；以莪术与黄芪配伍，黄芪益气以生血，亦损亦益，共助正还。

基于以上对肝硬化的基本认识，钱英教授在临床选药组方时注重性味合参，寒热并用，强调以“和”为顺：①强调调和气与血的关系，血充气行，方可“和”肝体以平肝用；②注重健脾固肾以调“柔”肝体，益肝用；③主张平衡邪实与正虚的失调[16]。本研究通过聚类分析得到2组核心方也支持以上观点。第一组药物为钱英教授临床治疗慢性肝病常用方剂槲芪方化裁，方以槲寄生、黄芪为君药，重在健脾益肾以扶正，具有补肝体以“和”肝用之功；以丹参、郁金为臣药，丹参可“破宿血，补新血”，郁金“入气分而行气疏肝解郁，入血分而活血凉血”，两药相须为用，凉血“和”血，行气以化瘀；佐以白花蛇舌草、苦参、叶下珠，重在清热解毒利湿，以祛邪实，三药与君药相合，调“和”邪实与正虚之间的平衡；水红花子、莪术寒温相合，加强活血化瘀、通络消癥之功。全方扶正为主，祛邪为辅，既调补肝脾肾气血，又利湿解毒活血通络消癥[17]，体现钱英教授治疗慢性肝病以“和”为顺的治疗思想。动物实验显示，槲芪方能预防或治疗肝损伤[18]，可通过激活Hedgehog信号通路促进卵圆细胞增殖及向肝细胞分化，进而抑制大鼠肝癌前病变形成[19]。回顾性研究发现，槲芪方能改善原发性肝癌患者中医证候，提高患者生存率及生活质量[20]。第二组药物为和血调肝汤化裁，遵补虚和血、活血化瘀之法，能和血柔肝、通络软坚，改善乙型肝炎肝硬化代偿期患者的临床症状和指标，提高生活质量。以上2组药物均为钱英教授治疗慢性肝病常用方剂，处方常为12味药物组成，2日1剂。治疗肝硬化以肝肾虚损见症者用槲芪散（槲寄生30 g，黄芪30 g，丹参20 g，郁金10 g，白花蛇舌草30 g，苦参15 g，叶下珠20 g，水红花子5 g，莪术6 g），以脉络瘀阻见症者用和血调肝汤（当归15 g，丹参15 g，干地黄15 g，女贞子15 g，黄芪30 g，桃仁10 g，水红花子5 g，郁金10 g，莪术6 g，叶下珠20 g，制鳖甲15 g，生牡蛎20 g）。

临证中患者病情各异，病机错综复杂，或以阴虚见症，或以毒瘀见症。钱英教授在核心组方的基础上增减药物或调整君臣关系。如侧重肝肾阴虚者，症见口舌干燥、耳鸣、小便黄或大便干、舌红少津或有裂纹、脉弦滑或弦数，重用郁金、丹参，再投以槲寄生补肝肾、强筋骨，郁金能于补剂中调理肝气，气降则火自降；瘀血阻络显著者，可见舌下络脉增粗、延长、迂曲，肌肤甲错，指端发黑[16]，以当归、丹参、莪术为君药，主以和血；若为毒瘀内结，症见身痒、胁痛或腹胀，重用黄芪，再加苦参、水红花子、槲寄生，取槲芪散之意，槲寄生、黄芪补肝体，水红花子、苦参益肝用，契合毒瘀内结患者本虚标实，肝脾肾不足，痰湿毒积聚的情况；若见腹胀、下肢浮肿，证属水湿内阻者，再加茯苓、猪苓、茵陈利水渗湿；若发展至气阴两伤者，症见烦躁、失眠、大便干或小便数，重用黄芪补气，麦冬养阴。

本研究通过数据挖掘总结钱英教授治疗肝硬化的核心思想与用药规律，大致与钱英教授秉持思想相符，但仍有缺漏之处，如钱英教授认为正虚邪恋、正不达邪是肝硬化发生的根本，因此尤重扶正，本次数据挖掘未能很好体现钱英教授用药中扶正与祛邪的力量对比。本研究仅纳入185则医案，样本量较小，结论尚不够客观，有待今后深入研究。