老年急性心力衰竭致不同分期急性肾损伤病人的临床特征及与P2Y14、SFRP4表达的相关性

曹霖霖,王 鹏,张 琪,席修明,朱 波

急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)是一种急性瘀血综合征[1],其形成主要是因为多种因素作用导致心排血量出现急剧下降、组织灌注出现不足,较多发于老年人群,具有进展迅速、发病急骤等特点,可诱发机体多器官衰竭[2-3]。多项研究认为心脏与肾脏间以神经激素以及肾素-血管紧张素-醛固酮轴的激活为中心环节,当发生功能障碍时,两者可相互影响,形成恶性循环[4]。已有研究表明,老年急性心力衰竭病人中24%～45%发生急性肾损伤(acute kidney injury,AKI),病人住院时间明显延长、住院率及死亡率明显升高[5]。研究发现,发生AKI的急性心力衰竭病人死亡率是未发生AKI者的9倍[6]。目前临床上针对AKI早期诊断的生物标志物主要是血肌酐(SCr)、蛋白尿及血尿素氮(BUN),但对早期肾损伤敏感性较低,常在中晚期才出现阳性结果[7-8]。研究表明,若得到及时有效的治疗,约80%以上病人病情可逆转,临床上希望找到较早检测肾功能恶化的新的肾损伤标志物[9]。P2Y14是一种可被尿嘧啶核苷-5-二磷酸葡萄糖、UDP-N-乙酰葡萄糖胺以及UDP-半乳糖激活的[10],由抑制环磷酸腺苷合成的Gi(inhibitory adenylate cyclaes gprotein Gi)蛋白偶联受体,参与血管内皮细胞的损伤修复,可减少中性粒细胞和单核细胞肾浸润,减轻肾功能障碍程度[11]。分泌型卷曲相关蛋白4(SFRP4)是SFRPs家族一员,其可通过与Wnt信号通路卷曲蛋白受体进行竞争性结合,抑制Wnt信号通路的传导,激活T细胞因子,推测其参与AKI的形成[12]。将多种新型生物标志物联合其临床特点应用于AKI,可明显提高其诊治效果及预后[13]。因此,本研究探讨老年急性心力衰竭引起的不同分期AKI的临床特点及P2Y12、SFRP4的差异性表达及对AKI预后的影响,以期为老年病人因心力衰竭引起的不同分期AKI的临床诊治提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月1日—2018年1月31日在我院就诊的临床资料完整的急性心力衰竭所致肾损伤的老年病人258例为研究对象,男146例,女112例;年龄(73.62±11.38)岁。根据《临床疾病诊断与疗效判断标准》[14]中AKI的诊断标准,AKI按SCr绝对值的升高程度、少尿持续时间及程度分为3期:尿量<0.5 mL/(kg·h),SCr值增加≥264 μmol/L或增至基线的1.5～2.0倍,持续时间>6 h为Ⅰ期;尿量<0.5 mL/(kg·h),SCr值增至基线的2～3倍,持续时间>12 h为Ⅱ期;尿量<0.3 mL/(kg·h),SCr增至基线的3倍以上或SCr≥354 μmol/L且急性增加≥44 μmol/L,持续时间>24 h或12 h无尿为Ⅲ期。根据AKI分期分为3组:Ⅰ期组、Ⅱ期组、Ⅲ期组,每组86例。所有病人知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:①年龄≥60岁;②符合急性心力衰竭诊断标准;③符合AKI分期诊断标准;④病历资料完整。排除标准:①慢性肾病病人;②合并新发尿梗阻、恶性肿瘤、药物性肾损伤、感染性休克等其他可导致AKI疾病;③相关检查资料不完整;④入院后首次SCr>442 μmol/L病人。

1.3 方法 通过病历资料收集病人临床资料:①一般资料包括性别、年龄、高血压、糖尿病、并发症、心功能分级、住院期间药物使用情况、普尔森并发症指数(CCI)、尿量;②入院SCr、脑钠肽(BNP)、BUN、总胆固醇(TC)、血尿酸(UA)、血清清蛋白(ALB)、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白(LDL)、血红蛋白(Hb)、血清钾离子、红细胞比容(HCT);③心脏彩超检查结果;④住院首日收集病人血浆,-80 ℃保存,采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)法(购自依科赛生物科技有限公司)检测P2Y14、SFRP4表达量。观察病人出院后时存活、死亡情况;肾功能预后分为3类:出院时SCr≤入院时SCr为完全恢复;出院时SCr较入院时SCr有所恢复但尚未恢复至基础肾功能为部分恢复;出院时SCr仍未下降为未恢复。

2 结 果

2.1 3组病人临床资料比较 3组高血压、心功能分级、CCI评分、SCr、BUN、BNP、HCT、Hb、ALB、肾脏病史、P2Y14表达量、SFRP4表达量比较,差异均有统计学意义(P<0.05);3组血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻断剂、利尿剂使用情况比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。Ⅲ期组高血压、CCI评分、SCr、BUN、BNP、肾脏病史、利尿剂使用、P2Y14表达量、SFRP4表达量明显高于Ⅱ期组(P<0.05)。不同分期组心功能分级存在差异,随着心功能分级的增加,AKI分期升高。Ⅰ期组HCT、Hb、ALB明显高于Ⅱ期组及Ⅲ期组(P<0.05)。Ⅰ期组β受体阻断剂使用率明显高于Ⅱ期组及Ⅲ期组(P<0.05)。详见表1。

表1 3组病人临床资料比较

2.2 3组老年急性心力衰竭所致肾损伤并发症发生情况比较 3组并发症总发生率比较差异有统计学意义(χ2=17.803,P<0.05),Ⅲ期组发生率为76.74%,明显高于Ⅱ期组的59.30%及Ⅰ期组的45.35%。随着AKI分期的增加,并发症发生率升高。详见表2。

表2 3组老年急性心力衰竭所致肾损伤并发症发生情况比较 单位:例(%)

2.3 老年急性心力衰竭病人AKI分期的多因素Logistic回归分析 以急性心力衰竭病人AKI分期为因变量(Ⅰ期、Ⅱ期=0,Ⅲ期=1),将表1中有统计学意义的临床资料纳入Logistic回归分析。结果显示,高血压、心功能分级、CCI评分、SCr、BUN、BNP、肾脏病史、P2Y14、SFRP4是急性心力衰竭病人AKI的危险因素(P<0.05),HCT、Hb、ALB是保护因素(P<0.05)。详见表3。

表3 老年急性心力衰竭病人AKI分期的多因素Logistic回归分析

2.4 P2Y14、SFRP4与急性心力衰竭所致肾损伤临床指标的相关性 Spearman相关性分析显示,AKI分期、高血压、心功能分级、CCI评分、SCr、BUN、BNP、肾脏病史、SFRP4与P2Y14呈正相关(P<0.05);HCT、Hb、ALB与P2Y14呈负相关(P<0.05)。AKI分期、高血压、心功能分级、CCI评分、SCr、BUN、BNP、肾脏病史、P2Y14与SFRP4呈正相关(P<0.05);HCT、Hb、ALB与SFRP4呈负相关(P<0.05)。详见表4。

表4 P2Y14、SFRP4与急性心力衰竭病人临床指标的相关性分析

2.5 预后分析 不同病情预后及肾功能预后情况P2Y14表达量及SFRP4表达量差异具有统计学意义(P<0.05);其中死亡病人P2Y14及SFRP4表达量明显高于存活病人(P<0.05),未恢复病人P2Y14及SFRP4表达量明显高于部分恢复病人及完全恢复病人(P<0.05)。随着P2Y14及SFRP4表达率升高,病情预后较差。详见表5、表6。

表5 不同病情预后病人P2Y14及SFRP4表达比较

表6 不同肾功能预后病人P2Y14及SFRP4表达比较

3 讨 论

急性心力衰竭是高龄老年住院病人死亡的主要原因之一[15],好发于器质性心脏病病人,是常见的心血管急重症[16]。研究表明,临床上20%心力衰竭病人出现肾损伤,多数心力衰竭病人血流量速度降低,且与心排血量的减少呈正相关,引起肾损伤[17]。急性心力衰竭病人肾素-血管紧张素系统异常,引起血管收缩,对肾脏正常生理功能造成严重影响[18]。心力衰竭引起AKI是常见急危重症,死亡率高达40%～70%,具有死亡率高、高龄等特点,老年病人本身肾脏代偿和储备能力较低且肾功能生理性减退,受心力衰竭等外来因素干扰后,失代偿现象极易发生,故其AKI较年轻人高[19]。因此,了解老年急性心力衰竭引起肾损伤病人的临床特征及特异性指标,对其防治、预后及转归具有重要作用。

本研究纳入不同分期的心力衰竭引起AKI老年病人258例,结果显示,随着AKI分期的升高,高血压、CCI评分、SCr、BUN、BNP、肾脏病史、利尿剂使用、P2Y14表达量、SFRP4表达量升高,随着心功能分级的增加,AKI的分期升高;随着AKI分期降低,HCT、Hb、ALB及β受体阻断剂使用比例升高(P<0.05)。高血压、心功能分级、CCI评分、SCr、BUN、BNP、肾脏病史、P2Y14、SFRP4是老年心力衰竭所致肾损伤的危险因素(P<0.05),HCT、Hb、ALB是保护因素(P<0.05)。这与国内外相关研究结果基本一致,王宁等[20]研究发现,急性心力衰竭所致不同分期肾损伤主要与病人年龄、合并高血压、既往病史合并糖尿病等有关,本研究结果中年龄不是危险因素,AKI分期不随年龄升高具有变化,可能与本研究纳入病人为老年病人有关。Gavigan等[21]在研究中指出,既往肾功能不全是老年急性心力衰竭所致肾损伤的独立危险因素,而与病人入院时SCr及估计的肾小球滤过率(eGFR)等表达无相关性;有研究则发现,eGFR低表达是独立危险因素[22]。AKI分期Ⅲ期病人高血压、CCI评分、SCr、BUN、BNP、肾脏病史、利尿剂使用、P2Y14表达量、SFRP4表达量高于Ⅰ期及Ⅱ期病人,分析原因可能为高血压导致各项身体机能指标受到影响,加重肾损伤,且随着肾损伤加重,并发症较多,故CCI评分较高。SCr、BUN等肾功能评价指标可不同程度体现肾功能损害程度,而肾损伤Ⅲ期病人肾脏损伤程度较Ⅰ期及Ⅱ期偏高,故以上指标偏高。P2Y14及SFRP4表达量随AKI分期升高而升高,可见两者对于AKI敏感度较高,可作为AKI早期诊断指标,对肾功能损害情况具有重要作用。而ALB、HCT、Hb在较高分期AKI中降低,可见ALB、HCT、Hb降低可能是增加AKI的主要原因之一,ALB内含有自由巯基,可直接与血浆内氮氧化合物产生反应以保护内皮细胞,其被氧化消耗后生成晚期氧化蛋白可反映氧化应激过程,与心力衰竭及肾损伤发生发展密切相关。作为AKI的保护因素,三者是抗氧化物质,对肾损伤具有一定保护作用。提示若老年急性心力衰竭所致肾损伤病人出现ALB、HCT、Hb降低,应采取合理措施恢复其含量及表达,以降低病人病情恶化的风险。

本研究结果显示,Ⅰ期病人并发症发生率明显低于Ⅱ期及Ⅲ期病人,随着AKI分期的增加,并发症发生率升高(P<0.05)。可见,随着AKI加重对病人身体各器官及功能损害严重,肾脏是体内钾清除、血液流动平衡促进的主要途径,肾功能损害越严重,人体内血钾等代谢越易出现异常,长时间如此较易发生酸中毒,这与兰超等[23]研究结果相符。已有研究表明,P2Y14及SFRP4表达可作为身体各器官异常表达特异性指标。本研究结果显示,AKI分期、高血压、心功能分级、CCI评分、SCr、BUN、BNP、肾脏病史与SFRP4及P2Y14呈正相关(P<0.05);HCT、Hb、ALB与P2Y14呈明显负相关(P<0.05),随着P2Y14及SFRP4表达升高,病情预后较差(P<0.05)。这与国外研究报道相一致[11,13,24-25]。可见P2Y14及SFRP4可作为治疗AKI的潜在靶点。究其原因,可能是因为P2Y14参与了AKI的相关炎症反应过程,P2Y14可能是炎症反应的引发剂。而肾损伤主要与肾缺血有关,肾缺血后较易发生多器官衰竭、脓毒症等,肾功能降低通常与循环先天免疫细胞渗入肾组织有关,导致炎症反应,加重肾损伤,随后肾小球滤过率及肾血流量降低,AKI分期、SCr、BUN等指标也发生变化。而SFRP4作为潜在靶点的原因可能与Wnt信号通路有关,SFRP4是一类Wnt信号的胞外拮抗因子,可激活Wnt信号通路,本研究结果显示,肾功能及各项指标出现异常后SFRP4表达上调,可能因为肾功能出现异常后,Wnt4/β-连环蛋白信号通路出现异常活化,需大量SFRP4对其进行抑制,故表达升高。

综上所述,老年急性心力衰竭所致不同分期肾损伤临床特点具有明显差异,P2Y14及SFRP4表达在不同AKI分期具有明显差异,P2Y14及SFRP4高表达与AKI分期升高及肾功能损害加重呈正相关,P2Y14、SFRP4可作为老年心力衰竭所致肾损伤治疗、诊断及预后的潜在靶点。