温阳活血法对浆细胞性乳腺炎疼痛介质、泌乳素及血清炎性因子的影响*

武海明,谷志海,闫露露,刘艳茹,卢瑞云

1.石家庄市西部医疗中心,河北 石家庄 050300; 2.河北医科大学第一医院,河北 石家庄 050031

浆细胞性乳腺炎是一类以浆细胞浸润为发病特征的非细菌性乳腺炎症,也称非哺乳期乳腺炎,常见于20～45周岁的非哺乳期妇女或绝经期妇女。患者发病时主要表现为乳头溢液以及非周期性的乳房疼痛症状,同时可伴有乳晕肿块、乳房脓肿等,部分严重者则可表现为水肿以及患侧腋窝淋巴结肿大,病程长,易复发,随着病程的延长反复可导致乳房严重变形,不利于患者身心健康[1-4]。临床上针对本病的西医疗法是基于本病作为自身免疫性疾病采取的免疫抑制剂类药物结合手术治疗,但手术疗法不能避免造成开放性伤口,同时免疫制剂类药物的服用可能存在不良反应等问题[5],因此临床上通过结合更为温和、安全的中医疗法作为治疗方案,收到了较好的成效,且被认为对于浆细胞性乳腺炎的病情恢复具有多靶点的疗效。温阳活血汤是石家庄市西部医疗中心根据浆细胞性乳腺炎多年临床治疗经验所拟药方,对于痰热瘀结型患者疗效较好,故本次研究探讨了温阳活血法对浆细胞性乳腺炎疼痛介质、泌乳素及血清炎性因子的影响,现将结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料将120例于石家庄市西部医疗中心就诊的浆细胞性乳腺炎患者作为本次前瞻性研究的研究对象,病例收集时间为2020年1月至2021年6月,所有纳入的病例均根据纳入和排除标准进行筛选。将120例患者分为对照组和试验组,每组均为60例,分组方法采用随机数字表法。其中对照组年龄25～45(35.78±10.25)岁;病程2～4(3.46±1.15)年;病变类型:实质团块型45例,脓肿形成型7例,导管扩张型8例;病变分期:溢液期14例,肿块期29例,脓肿期14例,瘘管期3例。试验组年龄25～45(35.53±10.48)岁;病程2～4(3.60±1.21)年;病变类型:实质团块型42例,脓肿形成型9例,导管扩张型9例;病变分期:溢液期15例,肿块期31例,脓肿期12例,瘘管期2例。采用SPSS 23.0软件对两组患者一般资料进行分析,结果显示两组一般资料比较无明显差异(P>0.05),具有可比性。本次前瞻性研究已通过本院医学伦理委员会审查,伦理审批号:002100688.

1.2 诊断标准

1.2.1 浆细胞性乳腺炎西医诊断标准依据《现代外科学》[6]相关诊断标准。(1)临床症状:间歇性、多发性的单纯乳头溢液症状,可持续较长时间;出现乳房肿块,多位于乳晕区,病变乳房有明显疼痛症状,肿块质地坚硬,边界不明显,局部有红肿热痛现象,部分患者乳房部位皮肤可有水肿和橘皮样改变,或患侧腋下淋巴肿大;乳头可溢出粉渣样物或脂质样物,部分可溢液溢血;脓液排除后肿块可变小与皮肤粘连,质地较硬。(2)辅助检查:乳腺X线钼靶检查显示乳晕区密度增高影,夹杂条索状和管状的致密影,少见钙化,或有乳晕后方的结节或肿块影;乳腺彩超检查可鉴别单纯导管扩张型、实性团块型或混合型不同类别;乳头溢液涂片检查可见浆细胞、白细胞或淋巴细胞,组织病理学检查可见浆细胞。

1.2.2 浆细胞性乳腺炎中医辨证标准依据《中医外科临床诊疗指南》[7]粉刺性乳痈痰热瘀结证辨证要点:肿块经久不消,局部皮色瘀黯,质地中或偏硬,伴有疼痛或触痛,舌质暗红或有瘀斑,苔薄或腻,脉滑。

1.3 病例纳入标准(1)符合浆细胞性乳腺炎西医诊断和中医辨证类型的患者;(2)年龄20～45周岁的非妊娠期或哺乳期的女性患者;(3)近期内无免疫抑制剂类药物用药史的患者;(4)有良好的治疗依从性并签署知情同意书的患者。

1.4 病例排除标准(1)非浆细胞性乳腺炎引起的乳房疼痛、肿块患者,例如乳腺增生、乳房外伤、乳腺纤维瘤等;(2)X线等超声检查显示可能有乳腺癌、纤维腺瘤风险的患者;(3)合并心脑血管疾病、感染性疾病、血液系统疾病等可能影响本病研究结果的患者;(4)对中药治疗有明确过敏史的患者。

1.5 治疗方法两组患者入院后均行糖皮质激素类药物联合手术区段切除治疗。给予患者静脉滴注地塞米松磷酸钠注射液(华北制药秦皇岛有限公司,国药准字H13020090,1 mL5 mg),每天 10 mg,连续治疗3 d后降低剂量至每天5 mg,继续治疗3 d。随后对患者行乳腺病灶区段切除术,根据患者病灶位置做放射性手术切口并探查切除炎性病变区域,若病变区域累及乳晕及周围乳腺组织则应切开乳头部位,探查是否存在瘘管或窦道病变,若存在则相应切除瘘管及坏死组织。手术结束后给予患者口服醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H33021207),每天5 mg,连续服用 14 d。

试验组在糖皮质激素类药物联合手术区段切除治疗的基础上,于手术结束后服用温阳活血汤,组方为熟地黄25 g,麻黄15 g,白芥子12 g,鹿角片15 g,肉桂12 g,当归15 g,赤芍15 g,炮姜9 g,川芎15 g,夏枯草15 g,路路通12 g,桃仁15 g,红花15 g。我院中药房统一对以上中药进行煎制并装袋,每日1剂,每剂250 mL,早晚分次餐后温服,连续服用 14 d。

1.6 疗效判定标准参考《中医病证诊断疗效标准》[8]粉刺性乳痈疗效标准制定。治愈:肿块消失,痿管愈合。好转:红热疼痛消失,肿块缩小,乳瘘近愈。未愈:肿块不消,瘘管不愈。

有效率=(治愈+好转)/n×100%

1.7 观察指标对比对照组和试验组治疗前后各项临床症状积分,包括肿块直径、患处肤色、疼痛程度以及是否有乳头溢液、同侧腋窝淋巴结肿大、体温升高等症状。肿块直径根据无、轻、中、重4个严重程度分级分别记0分、2分、4分、6分,2分为<2 cm×2 cm,4分2 cm×2 cm～5 cm×5 cm,6分为>5 cm×5 cm;患处肤色根据无、轻、中、重4个严重程度分级分别记0分、2分、4分、6分,2分为淡红色,4分为暗红色,6分为暗紫色;疼痛程度根据无、轻、中、重4个严重程度分级分别记0分、2分、4分、6分,2分为自觉轻微疼痛,有轻微触摸可耐受疼痛,4分为自觉疼痛,稍用力触摸可感疼痛,6分为疼痛明显,痛感持续,轻微触摸即疼痛难忍,且呈放射性疼痛,影响日常生活;是否有乳头溢液、同侧腋窝淋巴结肿大、体温升高等,根据是否出现症状分别记0分、2分。抽取对照组和试验组治疗前后清晨800—1000空腹8 h以上的肘静脉血并行血清分离,低温保存送检。采用荧光分光光度法测定血清P物质(substance P,SP)和多巴胺(dopamine,DA)含量。采用化学免疫发光法测定血清泌乳素(prolactin,PRL)水平,其中化学免疫发光分析仪购自武汉凯典瑞医疗科技有限公司,试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司,SP试剂盒货号ml057693,DA试剂盒货号ml077133。采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6 和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量,试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司,IL-1β试剂盒货号ml064295,IL-6试剂盒货号ml058097,TNF-α试剂盒货号ml077385。对所有患者进行为期1年的随访,包含电话和到院复查等方式,记录3个月、6个月、12个月内的复发情况。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床症状积分比较治疗前两组肿块直径、患处肤色、疼痛程度、乳头溢液、同侧腋窝淋巴结肿大、体温升高等临床症状积分无明显差异(P>0.05),治疗后试验组肿块直径、患处肤色、疼痛程度、乳头溢液、同侧腋窝淋巴结肿大、体温升高等临床症状积分相较于对照组显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后临床症状积分比较 分)

2.2 两组患者临床疗效比较试验组有效率95.00%优于对照组81.67%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 例

2.3 两组患者治疗前后血清指标水平比较治疗前两组血清SP、DA、PRL、IL-1β、IL-6、TNF-α含量无明显差异(P>0.05),治疗后试验组血清SP、PRL、IL-1β、IL-6、TNF-α含量相较于对照组显著降低(P<0.05),试验组血清DA含量相较于对照组显著升高(P<0.05)。见表3、表4。

表3 两组患者治疗前后血清疼痛介质、泌乳素水平比较

表4 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2.4 两组患者复发情况比较对照组和试验组3个月、6个月、12个月内复发情况无明显差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者复发情况比较

3 讨论

浆细胞性乳腺炎属中医学“粉刺性乳痈”范畴,由于本病发生于非哺乳期和非妊娠期的妇女,阳虚是本病发病之本,中医认为,患者受风寒湿邪侵袭后,素体阳气亏虚导致气血不和,营血不从,气滞血瘀,凝结成痰,郁久化热,结于乳腺,故应以温阳散寒、活血祛瘀之法进行治疗[9]。温阳活血方是石家庄市西部医疗中心根据浆细胞性乳腺炎的多年临床诊治经验所拟的药方,组方包含熟地黄、麻黄、白芥子、鹿角片、肉桂、当归、赤芍、炮姜、川芎、夏枯草、路路通、桃仁、红花。方中麻黄、肉桂为君,其中肉桂性大热,有补火助阳、散寒止痛、温通经脉之效,麻黄发汗解表,与肉桂相须,共奏温通经脉、散寒止痛之功。臣药为当归、川芎、路路通,当归性辛、温,活血而又动性,功在补血活血、调经止痛;川芎辛散温通,补血活血,在《本草汇言》中有“上行头目、下调经血,中开郁结,能达血海调经要药”的评价;路路通在《岭南采药录》中记载有“治风湿流注疼痛,及痈疽肿毒”的功效,功主通经活络,三药合用,共助君药活血化瘀、散结通络之功。佐之鹿角片滋补益肾,补虚活血,白芥子温中散寒,夏枯草散结消肿,熟地黄益精填髓、补肾养阴,桃仁、红花活血祛瘀。炮姜为使药,对于阳虚失血有功,《本草分经》言其“能回脉绝无阳,又引血药入肝而生血退热”,具有温阳散寒、温经止血之功。全方重用温通消散、补益助阳之药,结合活血祛瘀之品,共奏温阳化瘀、活血通络、消肿散结之效。现代药理研究表明,刘盛旺等[10]研究报道夏枯草中富含的正己烷组分对于抑制内毒素刺激产生NO和PGE2具有较好的功效,同时抑制TNF-α以及COX-2等基因的表达,可能通过抑制NF-κB信号通路的激活发挥抗炎活性从而发挥治疗乳腺炎的功效。张帅等[11]研究表明,白芥子、炮姜的中药配伍对于浆细胞性乳腺炎的温化及活血疗效最佳。

本次研究结果表明,治疗后试验组肿块直径、患处肤色、疼痛程度、乳头溢液、同侧腋窝淋巴结肿大、体温升高等临床症状积分相较于对照组显著降低(P<0.05),试验组有效率95.00%优于对照组81.67%(P<0.05),说明温阳活血法对浆细胞性乳腺炎患者疗效较好,有助于改善患者各项临床症状。治疗后试验组血清SP含量相较于对照组显著降低(P<0.05),说明温阳活血法有助于降低疼痛介质的表达,改善患者乳房疼痛等症状。一项关于服用抗精神病药物相关的浆细胞性乳腺炎调查研究发现,多巴胺受体拮抗剂类药物在治疗抑郁症的同时可能导致泌乳素分泌水平升高,进一步导致乳腺导管过度分泌,引起浆细胞性乳腺炎[12]。由此可推测多巴胺的分泌水平可能对泌乳素的分泌具有抑制作用[13]。而PRL作为一类蛋白质激素,由脑垂体分泌,受神经内分泌系统调控,通常在哺乳期妇女中分泌较多以促进泌乳或乳腺发育,但非哺乳期妇女泌乳素分泌量过高则提示存在病理性损伤,通常与周围神经损伤、垂体功能障碍等有关[14]。本次研究结果显示,试验组治疗后血清PRL表达低于对照组(P<0.05),DA含量高于对照组(P<0.05),说明温阳活血法有助于通过增加多巴胺的分泌降低泌乳素含量,从而发挥疗效。

炎症反应是浆细胞性乳腺炎发病过程中重要的病理因素,IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的过度分泌打破了炎性平衡状态,其中IL-1β由巨噬细胞以及中性粒细胞分泌,可促进炎症细胞活化聚集并诱导产生炎性细胞因子从而上调炎症反应;IL-6是由活化的单核巨噬细胞以及B细胞、T细胞等分泌产生,通过与IL-6受体结合促进B淋巴细胞成熟并活化T淋巴细胞,驱使进行免疫调节反应,同时IL-6具有催化和放大炎症反应的作用;TNF-α可通过与细胞表面受体结合并激活单核巨噬细胞作用的一类炎症细胞因子,提高巨噬细胞的抗原递呈能力和吞噬能力,同时诱导细胞分泌更多的IL-1和TNF-α等细胞因子,从而加重炎症级联反应[15-17]。治疗后试验组血清IL-1β、IL-6、TNF-α 含量相较于对照组显著降低(P<0.05),说明温阳活血法对于浆细胞性乳腺炎患者缓解炎症反应的疗效更好。

综上所述,温阳活血法对浆细胞性乳腺炎患者疗效较好,有助于缓解患者疼痛水平,通过增加多巴胺的分泌降低泌乳素含量,并减少血清炎性因子的分泌,缓解机体炎症。