含艾博韦泰方案在住院晚期初治HIV/AIDS患者中的疗效和安全性

刘欢霞,何盛华,杨彤彤,吕春容,袁媛

艾博韦泰(albuvirtide,ABT)是中国自主研发的第一个长效融合抑制剂,具有强效降病毒、安全性好、药物相互作用(drug-drug interactions,DDIs)少的优势[1],目前指南[2]推荐的成人及青少年初治抗病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)方案为两种核苷类反转录酶抑制剂(two nucleoside reverse transcriptase inhibitors,2NRTIs)+非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)或增强型蛋白酶类抑制剂(enhanced protease inhibitors,PIs)或整合酶抑制剂(integrase strand transfer inhibitors,INSTIs),但由于住院晚期HIV/AIDS患者常合并多种疾病、使用多种合并用药,基线即存在肝肾功能、血常规异常,而常用的NNRTIs或PIs药物存在肝肾、血系统毒副作用及多种药物DDIs,且不适用于高病毒载量患者,因此选择强效、安全、DDIs少的ART方案,将有助于减少患者的病死率、提高ART成功率、延长患者预期寿命。ABT为治疗艾滋病提供了新的选择,虽然其药物说明书仅用于经治耐药患者,但近年来,有不少临床研究报道ABT可用于初治患者[3-6],疗效显著、安全性良好。有关ABT联合不同种类ART药物疗效是否有差异、ABT是否适用于高病毒载量、低CD4同时合并多种机会性感染、多种合并用药的住院晚期初治HIV/AIDS患者的报道较少,本研究通过回顾性分析使用含ABT方案进行ART的住院晚期初治HIV/AIDS患者的临床数据,探讨了含ABT方案在住院晚期初治HIV/AIDS患者中的疗效、安全性及影响因素,结果报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 2019年7月—2020年12月在成都市公共卫生临床医疗中心住院并且使用含ABT方案进行ART的晚期初治HIV/AIDS患者,HIV/AIDS诊断标准参考《中国艾滋病诊疗指南(2021版)》[1],根据WHO HIV感染临床分期体系[7],将进入WHO临床Ⅵ期,即严重疾病期(艾滋病)的患者定义为晚期HIV/AIDS患者。患者均签署抗病毒治疗知情同意书,该研究已经通过成都市公共卫生临床医疗中心伦理委员会审批。

1.2研究方法

1.2.1数据来源 回顾性收集符合条件的HIV/AIDS患者的年龄、性别、感染途径、民族、户籍、住院天数、使用含ABT方案治疗天数、合并症、合并机会性感染、合并用药、ART方案等信息,基线及使用ABT 2周、4周HIV-1 RNA、CD4,基线及使用ABT期间的实验室指标(肝功、肾功、血常规)、药物不良反应发生情况及出院后ART情况。

1.2.2HIV-1 RNA和CD4检测 美国雅培公司的Abbott Real Time M2000sp病毒定量检测仪及配套试剂检测血浆HIV-1 RNA(<40 copies/mL为检测下限);美国BD公司流式细胞仪FACS Calibur及配套试剂盒检测CD4。

1.2.3疗效判定 采用病毒学指标、免疫学指标评估ART疗效,判定标准参考《中国艾滋病诊疗指南(2021版)》[1]。

1.2.4安全性评估标准 实验室指标异常等级及不良事件使用美国NCI发布的常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版[8]进行评估分级。ART期间发生的不良事件与ART药物的相关性以及是否存在药物相互作用由科室组织3位临床专家、药学专家进行综合判断。

1.2.5ART药物使用方法 ABT,静脉滴注,320 mg/次,第1、2、3、8天均1次/d,此后1次/周,2NRTIs、INSTIs的使用方法均按照药物说明书执行。

2 结果

2.1基本情况 120例患者中男104例(86.67%),女16例(13.33%),平均年龄46.00(30.00,56.00)岁,平均住院28.50(22.00,40.00)d,平均使用含ABT方案治疗20.50(7.00,30.00)d;感染途径均为性传播,其中同性传播43例(35.83%),异性传播77例(64.17%);民族以汉族为主,为114例(95.00%);户籍以成都市为主,为74例(61.67%),其他地区46例(38.33%),为资阳市、宜宾市、凉山州、阿坝州、甘孜州等四川省的17个地级市、州;伴随疾病包括乙肝病毒感染19例(15.83%),梅毒14例(11.67%),老年性疾病21例(17.50%);患者均合并严重机会性感染,合并肺部感染115例(95.83%),合并消化道感染55例(45.83%),合并中枢神经系统感染11例(9.17%);合并机会性感染≥2种100例(83.33%);患者均使用合并用药,其中合并用药≥2种99例(82.50%);107例(89.17%)患者ART方案为ABT+INSTIs,13例(10.83%)患者ART方案为ABT+2NRTIs。

2.2疗效分析 120例患者基线HIV-1 RNA为(5.43±0.06)lg10copies/mL,基线CD4为28.00(12.00,70.00)cells/μL;ART 2周、4周,HIV-1 RNA较基线分别下降(2.58±0.09) lg10copies/mL(t=-28.02,P<0.001)和(2.85±0.14) lg10copies/mL(t=-20.56,P<0.001),CD4较基线分别上升19.50(6.50,87.75)cells/μL(Z=-3.79,P<0.001)和51.00(1.00,137.00) cells/μL(Z=-5.67,P<0.001),见表1。75.83%(91/120)患者基线HIV-1 RNA>105copies/mL,80.83%(97/120)患者基线CD4<100 cells/μL,ART 2周、4周,分别有4.08%(4/98)和21.25%(20/93)的患者HIV-1 RNA<40 copies/mL,66.33%(65/98)和53.76%(50/93)的患者CD4+T淋巴细胞<100 cells/μL。

2.3影响ART疗效因素分析 ART方案与ART时长存在交互作用(P<0.001),表现为ART 2周时,ABT+INSTIs较ABT+2NRTIs更能快速降低HIV-1 RNA(β=-0.54,P<0.001),但在改善免疫功能方面,两组方案之间差异无统计学意义(β=16.13,P=0.50)。合并机会性感染数或合并用药数≥2种患者免疫功能更差(β=-86.31、-102.55,P<0.001),见表2～3。

表2 影响120例患者ART疗效的单因素分析

表3 影响120例患者ART疗效的多因素分析

2.4安全性分析

2.4.1治疗前后实验室指标变化分析 120例患者均合并严重机会性感染及合并用药,部分患者基线存在不同程度的肝功、肾功、血常规异常,ART 2周、4周,以肝功转氨酶、肌酐、尿酸升高,血小板减少、血红蛋白减少为主,治疗期间,无患者发生5级不良事件,见表4。

表4 治疗前后实验室指标异常等级及发生率 例(%)

2.4.2不良事件发生情况 120例患者住院使用ABT方案进行ART期间,4例患者因合并严重并发症抢救无效死亡,116例患者病情好转出院。无患者发生注射位点反应,无患者发生与ABT直接相关的不良反应,无患者漏服ART药物,均在规定时间内输注ABT,无患者因与ART药物直接相关的严重不良事件而停用或更换ART方案,无患者因合并用药的药物相互作用而停用或更换ART方案。

2.5出院后ART情况 116例患者病情好转出院后陆续更换为全口服ART方案,77例患者更换为2NRTIs+INSTIs方案,36例患者更换方案不详,2例患者更换为2NRTIs+PIs,1例患者更换为2NRTIs+NNRTIs。14例患者更换ART方案后HIV-1 RNA较住院期间升高,其中3例后续失访,6例ART 24周HIV-1 RNA<40 copies/mL,1例ART 24周HIV-1 RNA达137 copies/mL,4例ART 24周 HIV-1 RNA>200 copies/mL;这14例患者基线耐药检测显示,1例对NRTIs低度耐药,3例对NRTIs潜在耐药,均对INSTIs敏感。更换ART 12周、24周患者HIV-1 RNA、CD4变化见表5。

表5 116例患者ART 12周、24周HIV-1 RNA、CD4变化分析 例(%)

3 讨论

本研究中,120例住院初治HIV/AIDS患者基线病毒载量高、免疫功能低下,合并严重机会性感染、使用多种合并用药,“发现即晚期”[9],不少患者基线时即存在肝肾功能异常、血系统损害,为此类患者选择合适的ART方案是诊治重点和难点。通过回顾性分析这120例患者的相关资料,探讨得出:①使用含ABT方案进行ART能快速降低HIV-1 RNA、改善免疫功能,安全性良好,可适用于住院晚期初治HIV/AIDS患者;②ABT+INSTIs方案较ABT+2NRTIs方案更能快速降低HIV-1 RNA。以上研究结论对临床具有重要指导价值。

本研究中,75.83%患者基线HIV-1 RNA>105copies/mL,80.83%患者基线CD4<100 cells/μL,ART 4周,HIV-1 RNA较基线下降(2.85±0.14)lg10copies/mL,CD4较基线上升51.00(1.00,137.00)cells/μL,结果显示使用含ABT方案进行ART,可快速降低HIV RNA、改善免疫功能,与相关研究[3-6]结果一致,提示含ABT方案可适用于住院晚期初治HIV/AIDS患者。对影响ART疗效因素分析发现:ART方案、合并机会性感染数及合并用药数是重要因素,因此在合并多种机会性感染及合并用药的情况下,选择强效安全的ART方案尤为关键。本研究对ABT联合不同ART药物疗效差异进行了初步探索,发现ART 2周时,ABT+INSTIs方案较ABT+2NRTIs方案更能快速降低HIV-1 RNA,由于此类患者合并多种机会性感染及多种合并用药,为提高患者用药安全性,结合本研究结果,后续未再对ABT+2NRTIs方案进行扩大探索,多数患者使用ABT+INSTIs方案进行ART。

指南[1]表明,抗病毒药物的不良反应及耐受性影响患者服药依从性,进而影响 ART疗效,因此临床工作中需选择不良反应少、耐受性好的ART方案,而住院晚期患者常合并多种机会性感染及合并用药,还需注意选择DDIs少的ART方案。本研究中,虽有不少患者ART期间出现1～2级不良事件,经过组织专家讨论判定由机会性感染及合并用药所致可能性更大,未发生直接与ABT相关的不良事件,提示ABT方案不良反应少、耐受性好,与相关研究[10-11]结果一致。有研究[12]表明,ABT+多替拉韦(DTG)治疗AIDS合并结直肠癌患者安全性良好,DDIs少,结合本研究结果,可提示ABT方案安全性良好,是可供住院晚期AIDS患者选择的ART方案。

当前研究期间,本中心无法继续为出院患者输注ABT,120例患者出院后陆续更换为全口服的ART方案,14例患者更换ART方案后HIV-1 RNA较住院期间明显升高,由于当时四川多数地区无法继续为出院患者输注ABT,而多数患者出院时HIV-1 RNA尚未完全抑制,无法进行平稳转换,容易导致病毒反弹,住院患者ABT方案转换时机仍需进一步探讨。目前本中心已开设ABT门诊输液室,可继续为出院患者输注ABT,将进一步探讨患者出院后ABT的转换时机及转换方案。

综上,住院晚期初治HIV/AIDS患者尽早使用含ABT方案能快速抑制病毒复制、改善免疫功能、安全性良好,ABT+INSTIs方案更能快速降低HIV-1 RNA。本研究为住院晚期初治HIV/AIDS患者的ART方案的临床应用提供了重要依据,但为单中心、回顾性研究,病例数较少,需进一步增加样本量进行多中心研究,同时ABT方案的长期疗效及后续转换方案仍需进一步研究和探讨。