幽门螺旋杆菌与皮肤病的相关性

王淑娴,王小康,朱晓芳

幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori,Hp)是一种微需氧革兰阴性菌,可自然定植于人类胃黏膜。Hp感染是一个全球性健康问题,在一些发展中国家Hp感染率可达 80%～90%[1]。众所周知,Hp感染与十二指肠溃疡、胃癌等多种胃肠道疾病密切相关[2]。 近年来,Hp感染与胃肠外疾病的关系引起了众多研究者的关注。 据报道,Hp感染与食管疾病、痴呆等有关[1]。此外,研究表明Hp感染与某些皮肤疾病有关,但Hp在这些皮肤病中的作用仍有争议[2]。本文将从有相关性和无相关性两方面对Hp与皮肤疾病的相关研究进行综述。

1 幽门螺旋杆菌

Hp是一种革兰阴性菌,依靠尿素酶利用系统、靶向壁细胞降低胃酸等多种机制得以在胃内极低pH环境下生存[3]。Hp感染与胃肠道疾病密切相关,其毒力因子如细胞毒素相关抗原A(CagA)、空泡细胞毒素(VacA)、外层炎症蛋白 (OipA)等促发免疫异常,在宿主免疫性疾病发生发展中起重要作用[3]。

2 Hp与皮肤病

2.1Hp与慢性自发性荨麻疹 慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)是一种常见皮肤病,特征是无明显原因反复发作瘙痒性风团和/或血管性水肿,持续6周以上[2]。CSU发病因素包括自身免疫、对非甾体抗炎药和食物的假性过敏反应以及感染,其患病率很大程度上取决于地区因素[4]。近年来发现,CSU可能和Hp感染有关,但存在争议[5]。

2.1.1Hp与慢性自发性荨麻疹有相关性研究及可能机制 Elhendawy等[5]观察到 CSU 与胃组织中存在Hp之间的关联,这是否有因果关系还有待发现,但抗Hp治疗后可显著改善 CSU 症状。他们的结果与 Chiu 等[6]一致,他们发现 63.6% 患者荨麻疹完全缓解,得出结论Hp可能在 CSU 病程中有作用。Hp直接影响包括免疫球蛋白、毒力基因及自身免疫反应,都可能与CSU发展有关。促炎细胞因子释放、粒细胞趋化以及 B 细胞和 T 细胞介导的反应在Hp阳性患者中升高,可能均有助于荨麻疹病情的发展[2]。Hp毒力基因如CagA、VacA,可诱导促炎反应,并可能通过触发宿主自身免疫反应来促进 CSU 发展[7]。此外,胃黏膜通透性增强也可能发挥作用,CSU 与对食物假性过敏及胃黏膜通透性增加有关,因为Hp引起的损伤可能会导致对食物过敏原的不适当免疫识别[2]。

2.1.2Hp与慢性自发性荨麻疹无相关性研究 一项研究[8]表明,Hp的感染及其根除治疗都不会影响CSU的临床进程。另一研究[4]表明,胃糜烂/溃疡在CSU发病中起作用,似乎与引发 CSU 有关,但与Hp无关,常规治疗胃糜烂/溃疡对 CSU 有益。尽管Hp与CSU相关性研究结果存在差异,但临床医生在考虑 CSU 其他触发因素后,需要考虑对Hp进行检查,如果存在,可考虑给予适当的Hp根治。

2.2Hp与银屑病 银屑病是一种由遗传、环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病,临床特征是境界清楚的鳞屑性红色斑块,刮除鳞屑可见薄膜现象和点状出血征,其触发因素包括外伤、感染、药物、心理等[1]。

2.2.1Hp与银屑病有相关性研究及可能机制 Yu 等[1]荟萃分析显示,与对照组相比,银屑病患者Hp感染率更高,他们发现Hp在导致银屑病发展的自身免疫级联反应中起作用。Mesquita 等[9]发现,Hp与银屑病严重程度呈正相关,重度银屑病患者Hp血清阳性率高于中度或轻度银屑病患者及健康对照组。

Hp在银屑病发病中作用机制如下:① 由Hp引起的慢性炎症可能会导致某些细胞因子释放和免疫细胞激活,可能会诱发其他与免疫相关的疾病;②Hp中热休克蛋白介导巨噬细胞诱导 IL-6 释放,而银屑病可能由 IL-6介导;③CagA可引起宿主细胞分泌IL-8,IL-8对中性粒细胞和 T 细胞具有趋化性。同时,它可促进新生血管生成和角质细胞增殖。因此,Hp可能通过刺激机体免疫反应并诱导大量 IL-8 产生而在银屑病发病中发挥作用[1]。

2.2.2Hp与银屑病无相关性研究 Azizzadeh等[10]并未发现Hp与银屑病之间存在显著关系,也未发现HpIgG 水平与银屑病面积和严重程度指数评分之间有关。一项基于人群的回顾性纵向队列研究[11]发现,Hp与银屑病风险之间无关联,可能需要进一步研究。总之,根据目前发表研究,即使有一些报道抗Hp治疗后银屑病症状有所改善,但关于Hp在银屑病中作用并无明确共识,Hp增加银屑病风险的免疫病理学过程仍不确定。

2.3Hp与玫瑰痤疮 玫瑰痤疮又称酒渣鼻,是一种常见皮肤病,以面部红斑、毛细血管扩张、丘疹和脓疱为特征[12]。其发病机制尚不清楚,可能是由多因素慢性炎症引起,主要是先天免疫和血管舒缩功能异常[13]。Hp被认为在玫瑰痤疮发病机制中起作用[12]。

2.3.1Hp与玫瑰痤疮有相关性研究及可能机制 常规三联疗法后Hp治愈率为92%,在6个月的随访期间,根据 Duluth 评分分级,在玫瑰痤疮和Hp感染者中根除Hp导致玫瑰痤疮状况显著改善,几乎所有主要和次要标准的强度均显著降低[14]。在另一项研究[15]中,玫瑰痤疮患者接受Hp根除治疗后,玫瑰痤疮分级评分显著下降,表明根除Hp在玫瑰痤疮患者中可改善症状,这可能与所用抗生素的抗炎作用有关[16]。研究[12]表明,Hp尿素酶活性以及胃 pH 值升高可能会为一些引起或加重酒渣鼻症状的细菌带来更有利的环境,这可能是抗Hp抗生素对玫瑰痤疮有效的原因。

目前,Hp引起玫瑰痤疮有两种机制。首先,Hp可通过增加体内一氧化二氮浓度影响皮肤生理活动,如血管舒张、炎症和免疫刺激。此外,Hp还可诱发特异性细胞毒反应,可表达CagA、TNF-α和 IL-8,并引起炎症反应[16]。 有研究[13]对玫瑰痤疮患者胃黏膜Hp基因进行研究,不同病理类型玫瑰痤疮患者胃黏膜中Hp基因表达存在差异,而玫瑰痤疮可能是Hp毒力基因诱导IL-8和IL-1炎症介质引起的症状之一,但需要进一步临床和基础研究来评估各种关联的实际存在和相关性。

2.3.2Hp与玫瑰痤疮无相关性研究 尽管在大多数玫瑰痤疮患者中已检测出针对Hp毒性因子CagA的抗体[17]。但在一项荟萃分析[12]中发现,玫瑰痤疮和Hp并无显著关联。Bamford等[18]在一项观察Hp治疗对玫瑰痤疮效果的研究中发现,尽管Hp治疗干预组玫瑰痤疮有显著改善,但对照组中玫瑰痤疮改善也很明显,两组间玫瑰痤疮改善的差异无统计学意义,这种两组均有显著改善的现象可能归因于“安慰剂效应”。

总之,考虑到目前关于Hp感染与玫瑰痤疮相关性的争议,建议进一步开展玫瑰痤疮的多因素方面的临床试验。

2.4Hp与特应性皮炎 特应性皮炎(atopic dermatitis,AD) 是一种与皮肤高反应性相关的慢性炎症性皮肤疾病,影响全球约3%的婴儿、10%～20%的儿童和 1%～3%的成年人。引发 IgE 抗体对食物蛋白抗原或常见环境物质反应的遗传易感性已经被证明与大约 80%的特应性皮炎婴儿发病率密切相关[19]。

2.4.1Hp与特应性皮炎有相关性的研究 Corrado 等[20]研究了特应性皮炎儿童抗Hp和抗 CagA IgG 滴度,报告了Hp抗体与特应性皮炎之间有关。 Galadari 和 Sheriff也间接证实了这些结果,研究表明特应性皮炎与尿素呼气试验(urea breath test,UBT)阳性和高滴度抗HpIgG 抗体之间存在统计学相关性[21]。

2.4.2Hp与特应性皮炎负相关性研究及可能机制 一项研究在C57BL/6小鼠中成功建立Hp感染/特应性皮炎动物模型,发现Hp感染可以缓解卡泊三醇引起的特应性皮炎表现,包括发红、耳肿胀、红斑和出血。外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞扩增可能在免疫抑制中起重要作用,并可能影响真皮组织中IL-10、TGF-β和IL-4表达。基于此提出了一个科学假设:Hp感染激活的Tregs可能对特应性皮炎起保护作用,胃肠道与皮肤之间存在免疫对话:①Hp感染改变胃黏膜局部免疫微环境,诱导Tregs扩增; ②Hp感染影响皮肤黏膜局部免疫平衡,诱导免疫耐受; ③AD诱导Tregs中CCR4的表达,趋化CCR4+Tregs向皮肤迁移,调节Th1/Th2和Th17/Tregs比例,从而减少皮肤过敏性炎症反应[19]。Guo等[22]研究发现,幽门螺旋杆菌中性粒细胞活化蛋白(helicobacter pylori neutrophil activating protein,HP-NAP)治疗成功缓解了特应性皮炎症状,HP-NAP 治疗后淋巴细胞和肥大细胞浸润显著减少,IgE 和 IL-4 分泌明显减弱, 此外,HP-NAP 显著下调耳部皮损组织中IL-1β、IL-5、IL-6 和 TNF-α等炎性细胞因子表达。

2.5Hp与花斑癣 花斑癣(pityriasis versicolor,PV)是由马拉色菌引起的皮肤非炎症性浅表真菌感染,个体易患花斑癣的风险因素包括潮湿环境、营养不良和免疫抑制、使用糖皮质激素等[23]。Hp感染与黏膜炎症有关,后者由于胃黏膜中单核细胞和中性粒细胞侵入产生。此外,CagA 易位到胃上皮细胞会导致包括TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10 和 IL-17表达升高[24]。Hp感染引起的免疫失调会改变皮肤微环境,并可能导致花斑癣反复发作。该研究发现,花斑癣患者HpIgG 和 UBT 阳性率显著高于对照组。此外,与对照组相比,花斑癣患者出现消化不良的情况增多,对此可以推测,既往Hp感染引起的急性和慢性炎症可能导致花斑癣倾向,Hp可能是花斑癣的新触发因素[23]。

2.6Hp与寻常型天疱疮 寻常型天疱疮是一种自身免疫性疾病,其临床特征是皮肤和黏膜表面出现水疱,在 2015 年底首次报道与Hp相关[25]。有研究[25]比较了82例新诊断且未治疗的寻常型天疱疮患者、36例既往诊断患有相同疾病并接受免疫抑制药治疗的受试者,以及131例健康对照者中各种病原血清阳性率,包括粪类圆线虫、Hp、刚地弓形虫等,提示未经治疗的寻常型天疱疮患者的Hp和粪类圆线虫阳性率明显高于对照组。

2.7Hp与瘙痒症及结节性痒疹 瘙痒是许多疾病极为常见且令人沮丧的症状,多项研究认为是皮肤、神经、内分泌和免疫系统之间相互作用的结果[25]。Shiotani等[26]观察了 29 例皮肤瘙痒症患者,抗Hp治疗后有62%的患者瘙痒部分得到缓解;Sakurane 等[27]在较小的队列中取得了相似的结果(58%),但数据样本有限而无法得出明确结论。

结节性痒疹常伴有严重的慢性瘙痒,表现为多发结节,通常位于四肢伸侧,表面常有剧烈瘙痒引起的皮肤擦伤。无论病因是什么,结节性痒疹是与瘙痒致敏相关的自主性疾病[28]。有研究[25]通过对 42 例患者研究提出了Hp感染与结节性痒疹的相关性,其中 40 例患者的Hp感染呈阳性,且39 例受试者Hp根除后皮肤症状和体征得到显著改善。

2.8Hp与斑秃 斑秃(alopecia areata,AA) 是一种复杂的自身免疫相关疾病,表现为界限分明的圆形无瘢痕脱发,可出现在任何年龄[29]。 斑秃可与全身和精神疾病有关,最近一项针对伊朗人群的病例对照研究显示,53.1%患者和对照组中有27例33.3%个体 UBT 阳性,因此,提出了Hp在斑秃的病理生理学中扮演重要角色[25]。

2.9Hp与白癜风 白癜风是一种获得性功能性黑素细胞缺失导致的局限性色素脱失斑[30]。关于Hp与白癜风的可能联系,Doan等[31]比较了 68 例白癜风患者和 65 例休止期脱发患者 UBT、HpIgG 和 CagA 阳性率,白癜风患者阳性率更高。此外,消化不良在白癜风患者中也更常见。 但未发现Hp感染与白癜风活动评分或白癜风类型之间的相关性。

3 结语

总之,Hp感染与皮肤病关系的研究一直备受研究者关注,国内外报道也比较普遍,但尚没有比较明确的结论,且多数证据是根据对Hp感染率的调查和根除Hp治疗效果的小样本量的对照研究。Hp检出率增加在各个疾病中可能的机制,是致病作用还是因为机体易感性增加的伴随现象,需要大样本、随机双盲对照试验以及Meta分析等研究来进行评估。通过大样本随机双盲对照研究证实根治Hp可以显著改善疾病症状,表明Hp在该疾病的发生中发挥着致病性作用而非伴随现象。此外研究Hp毒力因子对胃肠道上皮以外的细胞如角质形成细胞、免疫相关细胞的影响,对于深入探讨Hp感染与皮肤病相关性机制也非常必要。