免疫检查点抑制剂相关的皮肤不良反应

程海星,张道军,郝飞

恶性肿瘤的生长和进展与免疫抑制有关,肿瘤细胞通过不同的机制逃避免疫监测,包括激活抑制抗肿瘤免疫反应的免疫检查点(immune checkpoints)通路。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICIs)的研发成功是肿瘤免疫治疗的里程碑事件,2013年Nature杂志将其评为十大科学的发现之首[1]。ICIs通过增强机体抗肿瘤免疫功能来抑制和杀伤肿瘤细胞,在多种恶性肿瘤治疗中表现出显著的临床疗效,成为肿瘤治疗学重要的手段[2]。

常见的ICIs包括程序性死亡-1/配体-1 (speci-fically programmed cell death 1,PD-1/PD-1 ligand inhibitors,PD-L1)抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)抑制剂两大类。目前FDA批准的PD-1抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)、 纳武利尤单抗(nivolumab)、西米普利单抗(libtayo)三种,PD-L1抑制剂有阿特珠单抗(atezolizumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)和阿维鲁单抗(avelumab),CTLA-4抑制剂有伊匹单抗(ipilimumab)。目前应用于黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤肾癌、结直肠癌、乳腺癌等,且逐渐从晚期三线向一线、辅助治疗推进,将来会有更多的患者选择免疫治疗。

肿瘤免疫治疗后导致的与治疗相关的自身免疫和自身炎症现象,称为免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)[3-6]。ircAEs的发生机制尚不清楚, 一般与免疫检查点在维持免疫稳态中的作用有关, 目前认为可能与正常组织和肿瘤细胞存在同源抗原/表位、产生自身抗体、直接结合正常细胞表面表达的免疫检查点分子激活补体以及炎症因子的水平增加有关,例如Th17和其他类型的细胞[7]。irAEs在临床上比较常见,可影响多个器官,包括甲状腺、肺、胃肠系统、肝脏、眼睛和胰腺等。大多数irAEs比较轻微,如果得到及时充分的治疗,在2周内可逆转,如果发生了严重的irAEs,可能需要永久停止。其中免疫相关皮肤不良反应(immune-related cutaneous adverse events,ircAEs)最常见且通常于治疗后数周内出现,也有在治疗结束后出现的报道[8]。接受CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者分别有90%和70%出现ircAEs,接受联合治疗的患者中几乎所有病均出现ircAEs[9]。ircAEs包括斑丘疹、白癜风和苔藓样皮炎等,其他较少见的包括大疱性皮肤病和银屑病样皮炎等,严重者包括伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)、Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)等。笔者对ircAEs及相应处理的相关文献进行归纳与分析,现综述如下。

1 一般ircAEs

1.1斑丘疹 斑丘疹是最常见的ircAEs。在接受抗PD-1单药治疗的患者中高达15%,在接受抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗的患者中发生率高达25%[10]。皮损通常在治疗3～6周后出现,呈剂量依赖性,并且随着在每个治疗周期增加而加重[11]。患者可出现非特异性麻疹样可消退的红斑和丘疹,主要发生在躯干和四肢,面部很少受累。自觉瘙痒,与抗生素引起的麻疹型药疹相似,外周血嗜酸性粒细胞计数可以增加[12]。皮疹大多有自限性(1 级或 2 级,覆盖不到30%的体表面积),但也可成为更高级别反应的首发皮损,并发展成苔藓样皮炎、银屑病、大疱性类天疱疮或 DRESS等[13]。应监测患者的临床症状发展,当发生可能危及生命的皮肤反应(水疱、尼氏征、黏膜溃疡、相关发热、皮肤疼痛等)时,必要时需停止免疫治疗[14]。

对于斑丘疹的早期识别和治疗是继续有效剂量肿瘤治疗的必要条件,斑丘疹可持续持久且消退缓慢,大多数患者可在3～10周内得到缓解,因此对于不典型的、持续反复的斑丘疹,需进行皮肤活检。

1.2苔藓样皮炎 苔藓样皮炎是接受抗PD-1治疗的患者中特征最明显的ircAEs,约20%的患者发生[15]。这种皮疹往往晚于斑丘疹,平均发病于治疗后第6～12周。临床表现差异显著,可表现为多角形、紫红色丘疹和Wickham′s纹等典型的扁平苔藓表现,也可呈肥厚性斑块,表面有白色鳞屑。病变通常位于胸部和背部,但也可累及四肢、掌跖、黏膜(生殖器和口腔)和指甲[16]。

病理表现为苔藓样界面皮炎,在真皮上层有显著的T 细胞浸润带,以CD4+/CD8+T细胞混合存在或主要为CD4+T细胞。部分基底层被破坏,与散在的凋亡基底角质细胞形成、海绵状变化和表皮嗜酸性粒细胞浸润相关[17]。

通常外用糖皮质激素即可有效,必要时可以给予系统糖皮质激素、光疗或维甲酸类药物等治疗,一般不需要停用原有的抗肿瘤药[17]。

1.3大疱性类天疱疮 大疱性类天疱疮(BP)是一种少见的自身免疫性疾病,ICIs治疗可引起免疫相关的BP,或者可使之前存在的BP加重。在一项回顾性分析中,1%的患者在接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗后出现BP[18];一项失衡性分析[19]发现,使用PD-1抑制剂派姆单抗和尼乌鲁单抗治疗的患者出现BP的报告比较多。此类表现常在用药后很快或数月后发生,平均治疗后14周发病。常出现瘙痒和非特异性斑丘疹,随后出现紧张性水疱。躯干和四肢常受累,但黏模很少受累[20]。可通过皮肤病理组织学和直接免疫荧光(DIF)确诊。在组织学上可以看到表皮下的裂解,DIF可以识别出沿着真皮表皮交界处的特征性免疫球蛋白G(IgG)和C3沉积物。抗BP180及230抗体可阳性,BP180被确定为接受基于PD-1 CPI治疗的非中心细胞肺癌(NSCLC)患者的ircAE预测因子[20],有助于了解疾病的严重程度和治疗反应[21]。出现BP的患者大部分需要停用ICIs,治疗上可使用局部或全身糖皮质激素。也有文献报道使用利妥昔单抗和奥马珠单抗[20]。

1.4银屑病样皮损 在ICIs治疗过程中可出现银屑病病情加重或新发银屑病,特别见于用PD-1/PD-L1抑制剂治疗黑素瘤的患者[21]。通常用药后数天至数月发生,平均发病3周,常见为斑块型,也可出现点滴型、掌跖银屑病或掌跖脓疱病[22]。ICIs引起银屑病的病理机制可能与PD-1轴下调T辅助细胞1(Th1)/Th17信号通路有关。PD-1抑制剂可促进Th17淋巴细胞介导的促炎细胞因子过度表达,干扰素和肿瘤坏死因子以及IL-2、IL-6和IL-17水平的升高[23]。这种情况下可以继续应用免疫疗法的同时,根据病情轻重选择外用糖皮质激素、光疗、口服阿维A、系统应用糖皮质激素等[24]。

1.5瘙痒 瘙痒是ICIs中最常见的不良事件之一,可对生活质量产生严重影响。14%～47%接受CPI治疗的患者发生瘙痒,1%～3%的患者瘙痒严重。皮疹可有可无,常见的部位是躯干和四肢,头部和颈部很少累及[25]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南和中国临床肿瘤协会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南将瘙痒分为3 级,均推荐最有效的预防措施包括适当的清洁和使用保湿剂[26]。

1.6白癜风 白癜风是一种常见的ircAEs,其发生机制是表皮中黑素细胞的破坏。在黑素瘤的治疗中,11%的抗CTLA-4的患者、25%的抗PD-1的患者可出现白癜风[27]。白癜风的发生从炎症阶段开始,发病中位时间为31周,它可能与剂量无关[28]。通常对称分布,以曝光部位如面部、手背、前臂和颈部等为主,反应与经典的白癜风在发病机制上有所不同。 在组织学上研究发现,CPI诱导的白癜风CD8+T淋巴细胞过表达C-X-C趋化因子受体3,这一点与经典的白癜风发病有差异[29]。

白癜风在停止ICIs治疗后可持续存在[29],这支持免疫治疗相关的白癜风可能与黑素瘤细胞和正常黑素细胞共有的抗原交叉反应理论。ICIs如派姆单抗和纳武利尤单抗等治疗晚期黑素瘤患者,发现白癜风的发生提示黑素瘤疗效好[30]。

1.7其他少见皮损 还有个案报道少见的、不严重的ircAEs,包括荨麻疹样皮炎、光敏反应、皮肌炎、脂膜炎和狼疮样反应等[31];有报道[32]显示,伊匹单抗能够诱导 Sweet′s 综合征;PD-1单抗也能够诱导中性粒细胞皮肤病和结节性红斑[33];Wu等[34]描述了3例ICIs所致的环形肉芽肿,在组织学上显示坏死组织及栅栏状组织细胞肉芽肿伴淋巴细胞浸润;有报道[22]接受抗PD1/PD-L1治疗的晚期恶性肿瘤患者出现肉芽肿性皮炎,并推测,由于ICIs阻断CD4+Th1细胞的抑制信号,导致T细胞活化和增殖,导致巨噬细胞聚集和活化,导致肉芽肿形成。

2 危及生命的ircAE

ICIs可发生危及生命的皮肤药物反应如DRESS、SJS和TEN。DRESS最初表现为广泛的麻疹样皮疹,伴有外周血嗜酸性粒细胞增多、发烧,并累及皮肤和血液以外的器官,包括肝、肾、肺和淋巴结等[35]。TEN表现为黏膜受累,暗红斑和水疱,全层表皮坏死。病理显示为角质形成细胞凋亡,真皮淋巴细胞浸润和表皮分离,真表皮交界处及病灶处皮下有CD8+T细胞浸润及坏死角质形成细胞。免疫组织化学显示浸润的T细胞为CD8+T细胞且表达PD-1[36]。研究发现,通过检测患者皮损组织发现Fas配体、炎症性趋化因子(如CXCL9、CXCL10、CXCL11)、细胞毒性介质(如穿孔素1和颗粒酶B)以及促凋亡分子等上调[37-38]。这些表现通常是可逆的,需要停止免疫治疗和全身治疗。SJS的病死率为10%,TEN则高达50%。

3 毛发和甲损害

CTLA-4和PD-1抑制剂治疗可出现脱发。发病率约1%～2%[39],治疗开始后3～6个月发生。组织病理与特发性斑秃一致,NCI-CTCAE将脱发分级为:1级,脱发低于正常50%(远处不明显),2级脱发为正常50%或以上(较为明显,需要戴假发)。甲的变化很少见,也有少数病例出现甲营养不良伴有甲裂或近端甲裂。指甲的变化很可能是银屑病性或苔藓样的继发改变。

4 口腔病变

口腔苔藓样变可以单独出现,也可伴有皮肤、指甲或生殖器苔藓样病变。在体格检查中,最常见的表现为Wickham′s纹,斑块样、溃疡性、萎缩性和红斑病变也可以出现。组织学上可见T细胞浸润[40]。与口干症相似,这些病变大多为低级别和自限性病变。尽管通常不需要停止治疗,但口腔苔藓样变存在恶性转化的可能已被证实,虽然在抗 PD-1/PD-L1 治疗中苔藓样反应是否会恶性转化尚不清楚,但需告知患者应定期进行系统的口腔检查。

5 小结

ICIs是治疗恶性肿瘤的突破,随着免疫治疗日益成熟,irAEs发生几率将愈来愈多,ircAEs将成为免疫治疗期间最常见的不良事件之一。NCCN、 欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)和CSCO有irAEs管理的临床指南[2]。发生皮肤不良反应时应详细询问病史,包括皮疹严重程度、合并症、伴随用药;查体需要包括全身皮肤检查,皮疹形态、皮疹的面积,黏膜是否受累。确诊ircAEs时,需除外其他皮肤问题,如感染、其他药物作用、其他系统性疾病、原发皮肤疾病等。由于其特殊的发病机制,处理也有所不同,虽然发生率高,但多数为轻度的皮肤不良反应,只有极少数会危及生命。为了限制免疫检查点抑制剂的剂量减量或治疗中断,并防止对患者生活质量造成不良影响,医护人员应早期识别,尤其是对皮损形态的识别,处理严重皮肤不良反应,使ICIs治疗更加安全。