A2A受体在皮肤细胞上的功能

黎秋江,李妮虹,彭一凡,曾跃勤

皮肤是人体最外层的器官,它不仅可以保护人体免受外界刺激如毒素、紫外线和微生物等环境应激的影响,还可以防止机体脱水[1]。皮肤主要由表皮、真皮、脂肪组织或皮下组织三个部分构成,其中表皮主要由角质形成细胞组成,并具有一个完整的树突状抗原呈递细胞群——朗格汉斯细胞 (LC);真皮主要由具有血管的胶原结缔组织组成,其中也包含许多其他细胞类型如免疫细胞,以及几个相关的附属物如毛囊、汗腺和皮脂腺[2]。腺苷在体内是一种有多种衍生物的细胞代谢物,具有广泛的生理作用,其作为一种普遍存在的内源性调节剂,主要功能是在病理和应激条件下维持细胞和组织的稳态[1, 3]。腺苷通过与四种跨膜G蛋白偶联受体(GPCRs)——腺苷受体(ARs)相互作用而发挥其功能,腺苷受体可分为A1、A2A、A2B和A3亚型[1, 3-4]。A1 和 A3 亚型与 Gi 蛋白偶联,对腺苷酸环化酶 (AC) 的活性具有抑制作用,而 A2A和A2B亚型与 Gs 蛋白偶联,对AC具有刺激作用,腺苷受体可以通过对AC的活性调节从而调节环磷酸腺苷 (cAMP)水平[3-5]。腺苷A2A受体在皮肤中发挥着重要作用,例如在正常的皮肤伤口愈合过程中,伤口处皮肤会经过止血、炎症、增殖、成熟或重塑四个重叠但不同的阶段,许多细胞参与其中并相互作用[4],而 A2A受体在参与伤口愈合的大多数细胞类型上表达,包括巨噬细胞、成纤维细胞和微血管内皮细胞等[6-7],并能通过以促进血管生成、胶原纤维合成等方式促进伤口的愈合[8-9]。鉴于A2A受体与皮肤功能有密切关系,下面简要综述A2A受体与皮肤中一些细胞的功能作用。

1 角质形成细胞

角质形成细胞是表皮的主要组成细胞,并且表达A2A受体[2, 10-11]。在角质形成细胞中,A2A受体的激活与其增殖有关[12]。Andres等[10]的实验表明,A2A受体参与了角质形成细胞的增殖反应,A2A受体的激活可促进角质形成细胞的增殖,这种促进作用依赖于p38而不依赖于cAMP。通过对p38-丝裂原活化蛋白激酶的激活,选择性A2A激动剂 CGS-21680 对A2A 受体的选择性激活诱导了角质形成细胞的增殖[10]。角质形成细胞被认为是表皮细胞源性细胞因子的主要来源[11],可组成型分泌或被诱导释放出多种细胞因子,如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10、IL-18 和肿瘤坏死因子 (TNF)等[13]。在皮肤非炎症情况下,其组成型合成趋化因子配体(CCL)27 (CTACK)——一种主要的趋化因子,可将趋化因子受体(CCR)10+T 细胞吸引到皮肤中以进行免疫监视[2];在皮肤炎症情况下,在TNF-α、干扰素(IFN)-γ、TNF、IL-17、IL-22等细胞因子的刺激下,角质形成细胞中IL-6、CCL20、趋化因子(CXCL)9、CXCL10、CXCL11等细胞因子表达显着增加,促进中性粒细胞、Th1 细胞等炎症细胞的聚集[2, 13-14]。银屑病是一种炎症性皮肤病,其特点是角质形成细胞不成熟,角化发育不完全,导致表皮明显增厚,并出现细长的网状脊。在银屑病中一种A2A受体激动剂(PDRN)的使用降低了用 TNF-α刺激角质形成细胞后 IL-6 的mRNA 表达,表明PDRN具有抗炎作用,而此作用与人角质形成细胞的A2A受体激活阻断核因子(NF)-κB和促进Wnt-1/β-Catenin信号通路有关[14]。Grandjean-Laquerriere等[11]研究表明,在人角质形成细胞中cAMP的升高能在蛋白质和mRNA水平上减少促炎细胞因子如TNF-α的产生,并在转录水平上增强抗炎细胞因子IL-10。这提示A2A受体的激活能减少角质形成细胞在炎症刺激下炎症细胞因子的产生与分泌。

2 成纤维细胞

成纤维细胞是皮肤真皮层主要的组成细胞,它能合成多种胶原纤维及细胞外基质,并分泌多种酶。A2A受体对成纤维细胞的胶原合成具有调节作用,当其受到刺激时可促进Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白(Col1 和 Col3)的合成[9]。这种调节过程涉及 cAMP/PKA/p38-MAPK/Akt 通路:当A2A受体激活时,可激活与之偶联的Gs蛋白,并因此激活腺苷酸环化酶,导致细胞内cAMP增加,而cAMP 的升高会激活下游靶标,例如蛋白激酶 A 和由cAMP蛋白1/ 2激活的交换因子,从而导致成纤维细胞的活化和胶原蛋白合成增加[15-16]。此外,A2A受体激活经典和非经典 Wnt/β-catenin信号传导可促进Col3的合成,但对于Col1的合成却无此作用[9, 15]。A2A受体受到腺苷作用时还可刺激细胞因子的产生,例如 IL-13 和结缔组织生长因子,而这些因子能够进一步放大胶原蛋白的产生[17]。这些提示A2A受体与皮肤纤维化疾病有密切联系。Chan 等[18]的研究证实,腺苷A2A受体通过促进组织基质和促纤维化介质的产生,在真皮纤维化疾病(如硬皮病)的发病机制中发挥作用。Perez-Aso等[19]的研究发现,A2A受体的药理学阻断通过阻止过多的肌成纤维细胞和血管生成增加并改善胶原排列和 Col1∶Col3 比率来减少瘢痕大小并防止功能失调的基质重塑,从而增加瘢痕的强度并防止纤维化的进展。在腺苷水平升高的情况下,腺苷通过 A2A 受体激活能促进成纤维细胞的存活及增殖,并显著抑制其凋亡,而这些作用可以通过拮抗 A2A 受体被阻断,这表明A2A 受体还可介导成纤维细胞的促增殖和抗凋亡作用[20]。

3 血管内皮细胞

在皮肤损伤中,血管的生成对于损伤处的修复有着重要作用,而A2A受体在其中也发挥着作用。血管的生成受许多促血管生成因子的调节,例如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子和内皮生长因子,在众多生长因子中,VEGF 是最有效的血管生成刺激物[8]。A2A受体受到刺激能诱导多数细胞(如巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞)产生VEGF[7]。A2A受体的激活能通过以刺激血管生成、从现有血管中萌生新血管,以及增加内皮前体的招募和新血管形成的方式促进肉芽组织和滋养肉芽组织的血管网络的形成[21-22]。腺苷和 A2A 激动剂还可以通过抑制内皮细胞分泌的抗血管生成因子血小板反应蛋白-1来促进体外血管生成[6]。此外,血管通透性的高低可能与A2A受体的表达情况有关[23]。另外,有资料显示[24],在缺氧/复氧诱导的人真皮微血管内皮细胞(HDMECs)凋亡中,A2A受体的激活对细胞存活有害,可促进细胞的凋亡,这种作用可能与A2A受体的激活抑制了 NDRG3-Raf-ERK 通路的保护作用有关。这提示在皮肤受到损伤时,A2A受体的激活不利于血管内皮细胞的存活。

4 免疫细胞

在健康人体皮肤中,存在着少量的免疫细胞,在未受到刺激或损伤时,它们起着对皮肤的免疫监视作用;而当皮肤受到刺激或损伤时,它们可以通过引起并参与炎症反应来减少刺激对皮肤造成的影响、促进皮肤的修复。A2A受体在免疫细胞的调节中也发挥作用。A2A受体激活可改善移植的预后,通过使用特异性激动剂激活A2A受体,可提高皮肤移植物移植的存活率[25]。Sevigny 等[26]结果表明,A2A受体激动剂在体外通过作用于 T 淋巴细胞和 APC 来减弱同种异体识别,并可以诱导外周 T 细胞耐受,延缓体内的急性排斥反应,从而提高移植物存活率。Lappas 等[27]的研究表明,ATL146e选择性激活 A2A受体可有效防止急性移植物抗宿主病(GVHD),这种作用是通过抑制供体 T 细胞活化和迁移到靶器官引起的,也可能与诱导抗炎、耐受诱导环境有关,只有当抗原刺激发生在cAMP 升高时,cAMP的升高才会诱导T细胞的长期低反应性。A2A受体受到刺激可阻断幼稚 CD4+T 细胞和Th1、Th2 细胞中 IL-4 和 IFN-α的产生,在维持 T 滤泡辅助细胞/T 滤泡调节细胞比率方面发挥作用[3]。A2A 受体的激活会抑制中性粒细胞和单核细胞的氧化爆发、脱颗粒以及细胞因子和趋化因子的释放,例如TNF-α、CCL3、CCL4等,导致免疫细胞的低效参与炎症部位[3, 6]。A2A受体的激活阻断了NF-κB核易位并促进Wnt/β-catenin 信号转导,NF-κB 信号通路的激活可导致促炎细胞因子(如 TNF-α、IL-6、IL-1β 和 HMGB-1)的转录[28];而Wnt/β-catenin 通路的激活可以调节细胞因子的表达,特别是 IL-2 和 IL-10 的表达,它们分别是促炎和抗炎细胞因子[14]。A2A受体激动剂PDRN的抗炎作用与Wnt/β-catenin 信号激活有关,并且Wnt/β-catenin信号被认为可以正向调节银屑病的炎症反应[14]。这些资料表明,作用于免疫细胞的A2A受体可以产生抗炎效果。

5 结语

随着人们生活水平不断提高,人们对于皮肤的重视程度也在不断增强。由于A2A受体在皮肤中不同细胞上具有不同的作用,如抗炎、增加胶原纤维的合成、促进血管生成等,使得其在应用上具有很大的空间。目前已经有选择性A2A受体激动剂如PDRN用于银屑病的治疗,通过减少炎症、促进角质细胞成熟从而减少银屑病症状。相信以后针对皮肤细胞A2A受体进行的药物、护肤品研发是一个有前景的方向。