重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗银屑病关节炎30例临床分析

肖月,唐远娇,张凌燕,王怡怡,古元霞,闫薇,邱逦,李薇

银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)是一种慢性炎症性肌肉骨骼疾病,在银屑病患者中患病率可高达30%,可累及外周关节及中轴关节,特征性表现为附着点炎、指/趾炎、骶髂关节炎等[1]。PsA疾病可逐渐进展,导致不可逆的骨侵蚀改变,严重影响关节正常活动,对患者及家庭造成了巨大的疾病负担[2]。因此,银屑病关节炎的诊治、评估是目前研究关注的热点。随着对银屑病关节炎免疫机制的认识逐渐加深,生物制剂治疗丰富了其治疗选择[3]。益赛普是一种重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白,于2005年由国家食品药品监督管理局(CFDA)批准用于治疗类风湿关节炎,后陆续获批用于治疗强直性脊柱炎和中重度斑块状银屑病,是我国首个获批用于治疗银屑病的生物制剂[4]。既往研究显示,益赛普治疗中重度斑块状银屑病具有良好的疗效和安全性,并且能有效控制活跃期银屑病关节炎的临床症状[4-6]。本研究为益赛普治疗银屑病关节炎的单中心回顾性研究,对30例使用益赛普治疗的PsA患者进行了临床分析,并探究了其中8例患者在治疗前后的疾病活动度及关节超声评估情况,旨在补充益赛普治疗银屑病关节炎的临床数据。

1 资料与方法

1.1研究对象 本回顾性研究纳入2011年4月—2021年2月在四川大学华西医院皮肤科接受益赛普治疗的银屑病关节炎患者。入选标准:①年龄≥18岁;②符合银屑病关节炎分类标准(Classification Criteria for Psoriatic Arthritis,CASPAR),诊断为银屑病关节炎[7];③使用益赛普治疗。排除标准:①诊断为/合并有其他炎性关节病:类风湿关节炎、强直性脊柱炎等;②孕期或哺乳期患者。

1.2数据采集 临床数据来源于四川大学华西医院信息系统(hospital information system,HIS)。收集患者的人口统计学资料,包括:年龄、性别、身高、体重、身体质量指数(body mass index,BMI)、吸烟史、饮酒史等。临床资料包括:银屑病病程、银屑病关节炎病程、合并症、既往治疗、合并用药、益赛普治疗时长、生物制剂转换类型、生物制剂转换原因等。检验检查资料包括:血常规、肝肾功能、大便常规、小便常规、传染性疾病筛查、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hCRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、关节超声等。

1.3治疗评估 从该队列中提取出分别在基线、治疗后均完善临床评估、超声检查的PsA患者。

1.3.1疾病活动度评估 治疗前后的疾病活动度评估指标选用了两种标准:①美国风湿病学会标准所定义的关节疼痛、肿胀数量减少20%、50%及70%(American College of Rheumatology 20/50/70 criteria,ACR20/50/70)[8];②最小疾病活动度(mini-mal disease activity,MDA)[9],以下7条中满足5条及以上即可评估患者处于最小疾病活动度:①压痛关节计数≤1个;②肿胀关节计数≤1个;③PASI≤1或BSA≤3;④患者疼痛VAS≤15;⑤患者整体疾病活动度VAS≤20;⑥健康评估问卷(health assessment questionnaire,HAQ)评分≤0.5;⑦附着点压痛数≤1。

1.3.2关节超声评估 由两名具有5年以上肌肉骨骼超声诊断经验的超声医师使用彩色多普勒超声仪(Philips IU22)进行关节超声检查。分别使用灰阶模式和能量多普勒探查目标关节、肌腱和滑囊的结构变化和血流信号。在前期工作的基础上[10],本研究选取了PsA中有代表性的受影响关节和肌腱,包括膝关节、踝关节、手腕、足趾(跖趾关节、趾间关节)、手指(掌指关节、指间关节)、股四头肌腱、髌骨肌腱、跟腱、足底筋膜。根据半定量评估标准对滑膜增厚及血流信号进行评分。滑膜增生的灰阶评分,0级:无滑膜增生;1级:增生滑膜不超过关节相邻骨的周缘三角区;2级:增生的滑膜延伸至关节腔外但不达骨干;3级:增生的滑膜超出关节腔并达骨干区[11]。滑膜增生的能量多普勒评分,0级:无血流信号;1级:点状(<3处)血流信号;2级:少量血流信号,面积小于滑膜区域面积的50%;3级:连续血流信号,面积超过滑膜区域面积的50%[12]。滑膜增生的灰阶评分和能量多普勒评分分别按级别记作:0、1、2、3分,单侧多关节者按较高得分记录。

1.4统计学处理 采用Excel软件及SPSS19.0软件进行数据处理分析,连续变量表示为Mean±SD,分类变量表示为频率(百分比)。

2 结果

2.1一般情况 本研究所纳入使用益赛普治疗的银屑病关节炎患者共计30例,其中男26例(86.67%,26/30),女4例(13.33%,4/30);开始使用益赛普治疗时患者平均年龄为(44.13±11.13)岁;平均BMI为24.07±4.30。有吸烟史的患者共11例(36.67%, 11/30),而有饮酒史的患者人数为14例(46.67%,14/30)。

2.2临床资料 30例患者的银屑病病程平均为(16.83±9.27)年,出现银屑病关节炎的平均病程为(7.33±7.49)年。在本研究中,29例(96.67%,29/30)患者在使用益赛普治疗前未接受生物制剂治疗,1例(3.33%,1/30)患者曾接受阿达木单抗治疗。患者既往治疗方法主要为传统治疗,其中甲氨蝶呤24例(80.00%,24/30),环孢素3例(10.00%,3/30),阿维A 3例(10.00%,3/30),中药7例(23.33%,7/30),光疗5例(16.67%,5/30)。该队列中银屑病关节炎患者使用益赛普治疗平均时长为(20.95±17.00)个月。治疗过程中12例(40.00%,12/30)患者采用了益赛普单药治疗,15例(50.00%,15/30)患者联合口服甲氨蝶呤治疗,3例(10.00%,3/30)患者联合其他改善病情相关抗风湿药物治疗。截至投稿前,使用益赛普的患者中有12例(40.00%,12/30)维持治疗,在停止益赛普治疗的18例(60.00%,18/30)中,有14例转换为其他生物制剂治疗,包括:9例(30.00%,9/30)使用阿达木单抗,5例(16.67%,5/30)使用司库奇尤单抗。对于出现生物制剂转换的患者,转换理由比例由高到低分别为:经济问题(医保报销等)5例(35.71%,5/14),皮损疗效欠佳4例(28.57%,4/14),关节疗效欠佳4例(28.57%,4/14),以及不良反应(葡萄膜炎)1例(7.14%,1/14)。

2.3关节评估 8例患者在基线时和益赛普治疗3～6个月后分别完善了疾病活动度评估及关节超声评估。其中7例在基线及治疗后进行了超敏C反应蛋白及血沉检测,基线测值升高的患者治疗后均有不同程度的下降,炎症得到明显控制。并且与基线相比,7例患者在治疗后临床评估疾病活动度有明显改善,达到ACR20/50/70,其中4例患者达到ACR70,2例患者达到ACR50,1例患者达到ACR20(表1)。这些患者的关节超声表现中滑膜增厚及血流信号均有不同程度改善。值得注意的是,1号、2号、4号患者的关节超声在多个关节滑膜厚度/血流信号评级下降的趋势下,出现了新发部位滑膜增厚或血流信号表现(表2)。7号患者治疗后出现压痛关节数目增多,而肿胀关节数目减少,疼痛VAS评分降低等表现,非完全同步缓解,未能达到ACR70/50/20或MDA的标准(表1)。但在关节超声中表现为滑膜增厚及血流信号明显改善,因此患者维持益赛普治疗(表2)。

表1 8例使用益赛普治疗的银屑病关节炎患者的临床评估

表2 8例使用益赛普治疗的银屑病关节炎患者的关节超声半定量评估

3 讨论

银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)是一种慢性多器官炎症性疾病,严重影响患者生理和心理健康[13]。在过去十年中银屑病关节炎的治疗发生了很大变化。2019年银屑病和银屑病关节炎研究和评估小组(Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,GRAPPA)在指南中提出了银屑病关节炎达标治疗(treat to target)的原则,监测病情并调整治疗方案,使患者进入缓解状态或低疾病活动度[14]。指南推荐甲氨蝶呤作为PsA的首选抗风湿药物(conventional synthetic disease-modify-ing antirheumatic drugs,csDMARDs),治疗无效后肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)抑制剂为PsA的一线生物制剂治疗选择[14-15]。本研究对30例使用益赛普(重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白)治疗的银屑病关节炎患者进行了临床分析,绝大部分患者既往未经生物制剂治疗,以传统合成的改善病情的csDMARDs治疗为主,如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等。大部分患者在甲氨蝶呤对疾病控制欠佳时,选用了益赛普治疗。在治疗过程中患者关节症状得到了改善,一半以上的患者目前仍使用益赛普治疗。8例PsA患者的临床评估显示,绝大部分患者单用益赛普或益赛普联用传统药物时能达到临床缓解,并且在超声评估中也能观察到滑膜厚度及滑膜血流信号的改善。

既往多项研究明确了单用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白在银屑病关节炎治疗中的疗效和安全性,在24周ACR20达标率显著高于单用甲氨蝶呤。同时,研究中也设置了重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白与甲氨蝶呤联合治疗组,没有证据显示,联合治疗能提升银屑病关节炎的疗效[16-17]。但是也有研究,显示联合甲氨蝶呤治疗能有效提升皮损清除效果[18-19]。在本研究中笔者也观察到,有50%的PsA患者采用了益赛普联合甲氨蝶呤的治疗方案,但是在关节评估过程中未见单用益赛普和益赛普联用MTX的差别。

在银屑病关节炎的慢病管理过程中,关节超声也是监测疾病变化辅助临床评估的重要手段。2015年Pistone等[20]使用超声评估PsA患者在使用依那西普(重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白)过程中跟腱增厚情况改善。2016年Alivernini等[21]使用超声评估了缓解期PsA患者的滑膜增厚情况(包括:腕关节、膝关节、掌指关节和跖趾关节)。但是超声评估生物制剂治疗前后多关节、肌腱增厚及血流信号变化情况证据较有限。在前期研究中笔者发现,膝关节、踝关节、手腕、足趾(跖趾关节、趾间关节)、手指(掌指关节、指间关节)、股四头肌腱、髌骨肌腱、跟腱、足底筋膜是PsA具有代表性的受影响关节和肌腱。本研究中笔者在使用生物制剂基线和随访3～6个月时对PsA患者以上关节滑膜增厚及血流信号变化情况进行详细评估,超声征象改善情况与临床评估情况基本平行。但超声还能发现新的关节、肌腱部位出现滑膜增厚和血流信号,有助于补充临床评估,对治疗方案的维持与调整具有提示作用。