后TRIPS时代药品试验数据扩张保护及对中国的启示

吕 香

(中南大学 法学院,湖南 长沙 410083)

一、问题的提出

药品试验数据是指制药公司在提交产品市场批准之前,为了证明药品的安全性、有效性,通过一系列试验获得的关于药品性能、疗效、毒理等方面的临床试验数据。药品是关乎人身健康和生命安全的特殊产品,世界各国均对其上市销售设置了严格的审批程序,故提供临床试验数据是获得新药品的上市批准、现有产品的修改或新用途的条件之一。在《与贸易有关的知识产权协定》(Agreement On Trade-related Aspects of Intellectual Property Right,以下简称“TRIPS协定”)签订之前,国际范围内要么没有对药品试验数据进行保护,要么采取的是商业秘密保护模式。TRIPS协定的谈判过程经过了多种利益的博弈与妥协,最终第39条第3款的文本没有采纳美国提出的数据独占保护模式,而是将数据作为“未披露的信息”进行保护,采取的是防止不正当商业使用的商业秘密保护模式。这显然没有满足欧美等国家的保护需求,于是这些国家便放弃多边论坛转而通过签订双边、区域贸易协定以推行试验数据排他性保护,并不断超越TRIPS协定的保护标准。试验数据独占保护模式禁止仿制药企业在独占期内依赖已提交的测试数据作为药品上市批准的材料,监管机构也不能依赖上述数据进行监管批准。赋予制药企业试验数据独占权再度引起了关于创新药品市场垄断权与药品可及性的关注。此外,考虑到新技术发展对临床试验的成本和风险的影响,对这一保护模式进行深刻反思越来越有必要。

二、后TRIPS时代药品试验数据保护的扩张趋势

药品试验数据保护模式在TRIPS订立前后经过了重大变化。TRIPS之后,美国与越南、以色列、约旦、阿曼、新加坡、智利、秘鲁、摩洛哥和澳大利亚等国家签订的自贸协定中都引入了药品试验数据独占保护制度。独占保护提供了强大的排他性权利——以至于被称为“新知识产权”。[1]与此同时,欧盟与智利、哥伦比亚、墨西哥、秘鲁、南非、韩国和加勒比论坛成员国建立了经济伙伴关系或自由贸易协定。这些双边、区域贸易协定包含药品试验数据保护的TRIPS-plus标准。

(一)药品试验数据排他性保护的历史渊源

药品试验数据保护最早是由不公平竞争原则演变为一种独特的知识产权保护形式的。《保护工业产权巴黎公约》(以下简称《巴黎公约》)和TRIPS协定都是将“防止不公平竞争”作为保护基础。

1.《巴黎公约》第18条的“不公平竞争原则”

对药品试验数据进行保护的基本逻辑在于临床试验往往需要耗费巨大成本,如果被其他方随意获得会导致不公平的商业利益。《巴黎公约》第十条之二首次“要求成员国提供防止不公平竞争的有效保护”,并将“不公平竞争”定义为“在工业或商业事务中违背诚实惯例的任何竞争行为”。(1)详见《保护工业产权巴黎公约》第十条。第十条之二第3款提供了三个体现不公平竞争行为的具体行为:(1)采用任何手段对竞争对方的企业、商品或工商业活动造成混乱的一切行为;(2)在经营商业中利用谎言损害竞争对方的企业、商品或工商业活动的信誉的;(3)在经营商业中使用会使公众对商品的性质、制造方法、特点、使用目的或数量发生混乱的表示或说法。(2)同上。这一条款构成了涉及未披露信息的TRIPS条款的基础。值得注意的是,该条款并没有提及“未披露的信息”和独占保护。

2.TRIPS第39条第3款保护“未披露的信息”

TRIPS关于第39条第3款的谈判历史充分体现了发达国家和发展中国家利益分歧和妥协的过程。乌拉圭回合两轮谈判的讨论中都涉及试验数据保护。第一回合的讨论中,美国和瑞士主张将试验数据作为商业秘密进行反不正当竞争保护,但发展中国家认为商业秘密不适宜放在TRIPS中进行讨论。[2]第二回合中,美国、欧共体提出了具体的试验数据独占保护方案。后来的布鲁塞尔草案中包括以下文字:作为批准新药上市的条件提交未披露的测试或其他数据,其发起人付出过相当大的努力,应保护这些数据不受不公平的商业使用。除非提交数据一方同意,否则在合理的时间内(一般不少于5年的时间),不得依赖这些数据来批准竞争产品,该时间与数据来源所涉及的努力、数据的性质和准备数据所涉及的支出相称。此外,除非为了保护公众所必须,缔约方应保护此类数据不被披露。[3]布鲁塞尔草案明确规定了至少5年的数据排他性规定,然而TRIPS第39条第3款的最终文本却删除了这一最低保护期限的规定,也没有明确规定监管机构不得依赖提交的药品试验数据进行仿制药的后续批准,更没有强制要求提供试验数据独占保护。而是规定:“各成员如要求,作为批准销售使用新型化学个体制造的药品或农业化学物质产品的条件,需提交通过巨大努力取得的、未披露的试验数据或其他数据,则应保护该数据,以防止不正当的商业使用。此外,各成员应保护这些数据不被披露,除非属为保护公众所必需,或除非采取措施以保证该数据不被用在不正当的商业使用中。”(3)详见TRIPS协定第39条第3款。TRIPS文本并没有对上述条款的含义作出解释,WTO现有的争端解决机构也没有通过争端案例给出权威性的解释。TRIPS该条款的开放性语言和模糊性标准为各国履行TRIPS义务留下充分的灵活性,成员国可以在不违反TRIPS的前提下自主决定试验数据保护水平。

(二)平台转移下的药品试验数据独占保护

药品试验数据独占保护源自1984年美国的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》,也被称为“哈奇-韦克斯曼修正案”(Hatch-Waxman)。该法案为小分子新化学实体(new chemical entities)提供5年的数据排他性,对于先前批准药物新的适应症提供3年的独占期,对于被称为生物制剂的特定类别的药品提供12年的数据排他期。[4]该法案构成美国通过双边、区域贸易协定迂回推进药品试验数据高保护标准的基础。TRIPS协定之后签订的双边、区域自贸协定中大多含有包含药品试验数据保护规则,其中一些规则只是在现有规则的基础上逐步提高标准,而有一些则完全引入新规则或扩大执行机制。[5]这些TRIPS-plus条款推动着药品试验数据保护标准的精确化,限制了发展中国家根据TRIPS第39条第3款享有的自主立法和执行的空间。不难看出,这些自贸协定中的保护标准实则是欧美国内规则的外溢。

1.对“新化学实体”采取相对新的标准

TRIPS第39条第3款没有对“新化学实体”作出界定,对什么构成“新化学实体”的理解直接影响到药品试验数据保护的客体和范围。“新化学实体”是否包括同一领域或其他相关领域中已知的化学品或配方的争议尚未统一,这也是目前各国对于药品试验数据保护实践不一的重要原因。“已知”化学实体通常指的是现有化学实体的不同形式,如酯、醚、多晶体等,以及已知化学品的较新组合或制剂,这些化学品产生的药效可能不同于已知的药效。(4)详见《加拿大食品药品条例》第C.08.0041(1)条。https://laws-lois.justice.gc.ca/eng/regulations/C.R.C.,_c._870/page-90.html#docCont.一般来说,如果一种化学实体先前已经受到了药品监管机构的审查,即使该申请是针对不同的疾病或治疗方法,它也不应受益于第二个保护期。

TRIPS协定之后的自贸协定对药品试验数据扩张保护的一个重要表现是对“新的化学实体”采取相对新的标准,即对已批准产品的新用途、已批准化学实体的新组合提供一段时间的独占保护。美国认为“新”包含“新的剂型和组合”,因而事先批准一种含有活性成分的药物并不排除在以后的申请中发现活性成分的存在。[6]在贸易谈判中,特别是在与其他国家签订的自由贸易协定中,美国倾向于采用一种不明确区分已知化学实体和有资格获得数据保护的新化学实体的定义。《美国-约旦自贸协定》签署于2000年10月,是美国与阿拉伯国家之间签订的第一个自由贸易协定。由此约旦对医药产品的新化学实体提供5年独占保护期,一年后,约旦又为“旧化学实体的新用途”提供了3年的独占期限。正如该协定第4.22条脚注10所述,“对‘新化学实体’的保护也包括对旧化学实体新用途的保护,为期3年。”(5)详见《美国-约旦自由贸易协定》第4.22条脚注10。《美国-澳大利亚自贸协定》第17.10.1(d)条将新的化学实体定义为:“不含先前已批准在缔约方销售的化学实体的产品。”根据第17.10.2条,新的临床信息被授予3年的数据独占权,包括新用途和新组合。(6)详见《美国-澳大利亚自贸协定》第17.10.1条和第17.10.2条。《美国-摩洛哥自贸协定》《美国-韩国自贸协定》等协定同样为新药提供5年保护期,对已有药品新的适应症和新组合提供3年的排他保护期。《美国-新加坡自贸协定》采取更广泛的定义,将新的化学实体定义为以前未在同一缔约方获得批准的实体,先前在外国获得批准的产品在该缔约方注册之前仍将是该缔约方的“新”产品,而该实体首次获得市场营销批准可能已经是多年之前。

2.保护范围扩大至生物制品

生物制品是从现有的人类蛋白质中复制或修饰,通常是使用细菌或酵母等转基因生物或通过培养人类细胞系合成的。这些大分子产品来自于生物体且结构复杂,难以提取。由于微小的改变都可能会影响药品的效用,因而生物制品几乎没有仿制药,[7]必须经过严格的测试以确保安全性和有效性。

TRIPS义务下保护的试验数据针对的是化学药品,生物制品并不属于新化学实体的范畴,因而自贸协定将生物制品纳入试验数据保护范畴属于一种TRIPS-plus保护。《综合性经济贸易协议》直接明确新化学实体既包含化学药品,也包含生物制剂和放射性药物等,这实质上是扩大了试验数据保护的范围。《跨太平洋伙伴关系协定》(Trans-Pacific Partnership Agreement,以下简称“TPP”)第18.51条包含着极具争议的生物制剂条款,其中关于生物制品数据独占权的规定不仅在TRIPS义务之外,也超过美国此前签订的其他自贸协定。虽然美国最初推动实行12年的保护,[8]但TPP谈判各方最终达成了一个折衷条款,即“自首次营销批准之日起至少8年”。(7)详见TPP协定第18.51条。该条款比化学药品的排他期长,但比农用化学产品的排他期短。(8)详见TPP协定第18.47条和第18.50条。为了在谈判各方采取的截然不同的立场之间达成妥协,第18.51条允许各方决定是提供至少8年的排他期,还是提供至少5年的排他期,然后在剩余的任期内以“其他措施”补充这种排他性。(9)详见TPP协定第18.51条。TPP“流产”之后,《全面进步跨太平洋伙伴关系协定》(以下简称“CPTPP”)保留了关于保护农用化学品未公开测试或其他数据的第18.47条,但暂停了第18.50条(用于药品)和第18.51条(用于生物制品)。(10)详见CPTPP附件第2条。尽管TPP伙伴已经达成了争议性的共识,但美国的退出和CPTPP的最终建立,揭示了对医药和生物制品秘密检测或其他数据保护的国际最低标准的持续争论。新谈判的《美墨加协定》(以下简称“USMCA”)第20.48条和20.49条恢复了TPP关于药品和生物制品数据独占保护的条款,其第20.49条要求为生物制剂提供“在该方首次上市批准之日起至少10年”的保护。USMCA的谈判表明,许多被暂停的TPP条款并没有完全失效,事实上,它们可能在不久的将来以某种形式重返国际知识产权舞台。[9]这些趋同、分化的条款规定正是欧美国家进行战略转移、平台转换的结果和体现。

3.禁止依赖已提交的临床试验数据

尽管美国未能成功在世贸组织下的多边平台推行药品试验数据独占保护,但它成功地将这一TRIPS-plus标准纳入了与许多发展中国家签订的自由贸易协定中。TRIPS第39条要求保护向监管机构披露的数据防止不正当的商业使用,但没有明确不披露数据的义务只适用于第三方,还是包括批准上市的监管机构。根据该条,政府有保证第三方不会依赖发起人的数据来获得不正当商业优势的义务,这在自贸协定中也作为基本义务得到确认。如《美国-新加坡自贸协定》规定:如果缔约方监管机构要求批准药品上市必须提交证明医药产品安全性、有效性的数据,那么在产品得到销售许可之日起至少5年,缔约方不得允许他人未经数据提供者同意依赖该数据销售相同或相似产品。(11)详见《美国-新加坡自贸协定》第16条。其他双边自贸协定也基本上明确在一段时期内禁止第三方在未经提交数据一方的同意下依赖该数据提交市场批准,这也是数据独占保护的核心要求。

对于监管机构能否依赖提交的数据尚有争议,关键在于政府当局使用数据是否构成“不公平商业使用”。通常情况下,政府不会过多地依赖这些数据,主要是使用它们来检查或分析数据来进行后续批准。从TRIPS第39条的谈判历史来看,最终文本删除了布鲁塞尔草案中“不能依赖的合理期限”这一行为表明,TRIPS协定并不禁止政府对该数据的依赖。但从欧美等国签订的自贸协定来看,禁止药品监管机构依赖已经提交的数据来进行仿制药的后续批准是一项基本义务。《欧盟-韩国自贸协定》规定除非得到数据所有人明示的同意,不得使用受保护数据许可其他药品的上市申请。(12)详见《欧盟-韩国自由贸易协定》第10.36条。《美国-智利自贸协定》第17.10条同样规定:未经提供数据一方的同意,缔约方不得基于原研药的上市许可允许第三方销售相关产品。(13)详见《美国-智利自由贸易协定》第17.10条。

发达国家拥有雄厚的药品研发和创新能力,因而在多个谈判平台下寻求扩大药品试验数据的保护标准。总的来说,高标准主要体现在从商业秘密保护模式向独占保护模式的推进,并不断扩大试验数据保护的范围。早在乌拉圭回合的谈判中,发展中国家就表达了对独占保护模式的不满,担心此种保护将会阻碍药品可及性。如今发展中国家的担心已然得到应验,独占保护模式基础上的扩大保护趋势加剧了全球范围内公共健康和药品获取的困境。

三、后TRIPS时代扩大药品试验数据独占保护的负面影响

药品是全球医药行业创新和竞争的重要组成部分,在这一过程中,知识产权保护是推动制药行业创新动力不可或缺的力量。扩大药品试验数据保护标准的争论围绕着更强的创新激励所带来的福利收益与近乎垄断定价所带来的社会额外成本之间的权衡展开。临床试验在药品开发成本中占据重要部分,为了激励制药公司的研发动力、防止其他方“搭便车”行为而对试验数据进行保护是制度初衷。然而,药品试验数据排他性保护权独立于专利制度运行带来的双重垄断产生了许多负面影响,在阻碍仿制药竞争的同时,对发展中国家人民获取可承受的药品造成严重的负面影响。

(一)专利之外的额外保护为制药公司提供了垄断优势

专利制度侧重于保证药品的新颖性和创新性,无需证明药物对人体的安全性和有效性。药品试验数据是对证明药品安全性的临床试验情况的收集和整理,不符合新颖性、创造性和实用性标准,因而不能获得专利。药品试验数据保护独立于专利存在,在无法获得专利或专利到期的情况下,数据独占权可以提供替代的保护。数据独占权也可能和专利制度同时对一项产品提供保护,此时数据独占权给予了原药企业额外的一层保护。试验数据独占权作为专利的补充和延续,已经成为制药公司一种强有力的垄断工具,以排除他人进入市场的能力来收取垄断定价。

1.专利期限延长和试验数据独占权巩固了原药企业垄断特权

延长专利期限与试验数据独占权直接增强了制药企业的垄断权利。通常而言,专利为创新产品提供长达20年的保护期,在这个有效期间内权利人被赋予排他性保护。与专利保护不同的是,试验数据排他性期限直接与药品获得市场批准相关,该排他权禁止在独占期间依赖提交给监管机构的数据进行上市批准。由于药品提交专利申请到获取专利的过程中可能导致延误,在制药公司的游说下,美国在其签订的自由贸易协定中提出延长专利保护期,以便对制药公司在整个专利审查或注册过程中出现的任何“不合理”拖延作出“补偿”。《美国-摩洛哥自贸协定》规定: 对于任何受专利保护的药品,每个缔约方应提供专利期的延长,以补偿专利所有人因上市批准过程而不合理地缩短有效专利期。(14)详见《美国-摩洛哥自由贸易协定》第15.10.3条。《美国-巴林自贸协定》甚至更进一步,要求基于在另一个国家的延期申请自动延长专利期限。(15)详见《美国-巴林自由贸易协定》第14.8(7)条。设置专利补偿期条款的根本目的在于保护发达国家原研药企业的利益,使得专利权人能够在长时间内享有排他性权利从而攫取更大的经济利益。有学者分析了《欧盟-安第斯协定》知识产权条款对秘鲁和哥伦比亚获得药品的影响分析后发现,由于秘鲁和哥伦比亚获得专利的活性药物成分数量增加,引入数据排他性和专利期限延长将增加药品总支出。[10]有研究将这一分析与《全面经济与贸易协定》义务下加拿大延长专利期限的影响结合起来,发现这一行为将推迟仿制药进入市场,并增加药品成本。[11]

在延长专利期限的同时,这些自贸协定还寻求将药品的专利状态与药品提交试验数据进行上市批准联系起来,这意味着一项受专利保护的药品,除非经过专利所有人的同意,否则在专利期限内仿制药生产商不得注册非专利药。这项制度涉及将仿制药的上市许可与原研药的专利地位联系起来,并且在专利到期之前拒绝允许上市许可。《美国-巴林自由贸易协定》第14.9(4)条规定:如果一缔约方允许原先提交安全性或药品功效数据的人以外的其他人依赖该数据,例如在该缔约方或在另一领土内事先批准销售的证据,作为批准药品销售的条件,则该缔约方:(a)须在其推销批准程序中采取措施,以防止他人在该专利的有效期内销售该产品或其获批准的使用方法的专利所涵盖的产品,除非该专利拥有人同意或默许;(b)在专利有效期内,应通知专利所有人申请药品上市批准的人的身份。(16)详见《美国-巴林自由贸易协定》第14.9(4)条。《美国-阿曼自贸协定》第15.9(4)条也规定了同样的要求。试验数据独占保护与专利状态的联系迂回而间接地促进了原药企业的垄断权利。

2.制药公司常青策略限制仿制药市场竞争

“专利常青”(evergreening)和“试验数据常青”是制药公司拖延仿制药进入市场竞争、延长产品垄断权的重要手段。与药品相关的专利通常分为主要专利和次要专利,前者保护活性成分,后者保护药物的其他方面,如不同剂型、成分、生产方法等。次要专利通常源于原创者努力延长市场独占时间,并在市场独占期间维持甚至扩大产品所覆盖的市场。[12]一方面,制药公司惯用二级专利延长专利期,尤其是重要药物,这些二级专利使得原始专利延长了6至7年的时间。[13]一项案例研究调查了两种抗逆转录病毒药物的专利数量和性质,其中发现了108项专利,这些专利可以共同将仿制药竞争推迟到药物基础化合物专利到期后的12年,以及药物首次专利到期后的39年。[14]其中确定的许多专利是否符合授予专利标准和条件仍然值得怀疑。另一方面,制药公司还通过“试验数据常青”来延长独占权,其中常见做法是改换剂型,如从片剂到胶囊、速释片到缓释片等。[15]这方面早有例证,如1986年美国食品药品监督管理局批准了巴斯帕(盐酸丁螺环酮)口服片剂,十几年后又批准了一种胶囊剂型。[16]1995年3月,美国食品药品监督管理局批准了噬菌体速释口服片剂,后又于2000年10月批准了葡糖噬菌体XR缓释片。[17]

专利制度和试验数据独占保护权之间的关系值得反思,如果说专利制度已经提供了额外的激励,对药品试验数据进行长时间独占保护的期限就应该大大减少。[18]当专利制度已经为药物开发提供了足够的激励,那么提供的任何额外保护都将是一笔意外之财。这种保护不仅没有必要,而且在增加公共卫生支出的同时还会减少药品的获取。

(二)制药公司风险和回报不成比例

为了补偿与药物开发相关的成本和风险,制药公司享有独占保护使其能够在一定时期内收回投资。但是,药品定价和获取之间的平衡已经变得如此有利于制药公司,这引起了人们对试验数据提供独占保护的基本假设的质疑。另外,法律标准总是落后于技术,在技术发展带来诸多变化的同时,法律制度也需要动态调整。

1.制药企业高收益与低投入

引入药品试验数据独占保护为制药公司收取垄断高价提供了机会。《美国-中美洲-多米尼加自贸协定》中严格的药品试验数据独占保护条款阻止了大量仿制药进入危地马拉医药市场。以Vfend为例,这是一种用于治疗侵入性真菌感染的药品,辉瑞公司生产的该药价格比仿制药高出810%,由于Vfend有15年的试验数据排他性,阻止仿制药生产商获取临床信息给予辉瑞垄断定价控制。[19]《美国-越南自贸协定》签订后越南引入了数据排他性条款,2000年到2005年间,越南政府的卫生支出增加了三倍,其中很大一部分是由于药品成本的上涨。[20]《美国-约旦自贸协定》签订之后,2001年至2006年间在约旦注册和上市的103种药物中,79%仅仅由于测试数据的排他性而没有面临任何仿制药竞争,为此,约旦人额外支付了630万至2 204万美元。[21]由于试验数据专有权保护,哥伦比亚人在过去10年额外支付了4.12亿美元。[22]正如塞尔教授解释的那样,“品牌制药公司青睐数据独占条款,因为它们通过拖延竞争,提供新的权利和机会,使其产品的回报最大化”。[23]

然而,制药公司受益于排他性权利而收取垄断价格的同时,制药行业却没有实现多大实质性创新。由于发现新的化学实体变得更加困难,制药公司倾向于通过开发新的适应症或药物组合来开发现有的产品库,并为其进行新的临床试验。根据美国FDA新药批准的首次研究,从1950年到2008年,含有新分子实体的药物研发效率大幅下降。[24]活性成分从未获得监管机构批准的新的化学实体是最有创新性的,但研究发现1 035种正在研究的新药中,三分之二含有先前批准的分子实体。至于治疗潜力,每四个新产品中就有三个没有显示出比现有疗法有任何临床改善。[25]世卫组织报告也发现,目前正在开发的60种产品(50种抗生素和10种生物制剂)与现有治疗相比几乎没有什么益处。[26]这导致了研发支出的社会低效分配。[27]

专利的垄断权利是作为投资于新化学品、新药物高风险、高成本的回报,但临床试验只是由于法律要求提供药品安全性和有效性的证明,从本质上说,是制药公司为获得药品销售许可带来的巨大市场利益而承担的风险的一部分。[28]测试数据充其量是一种中间产品(或者说投入成本),当决定投资于制药研发时,应当将其作为生产最终产品(药品)所必须的环节纳入其中。最终产品的生产已经通过专利这种排他性权利得到了激励,仅仅证明产品安全性的测试数据保护应当控制在合理限度。

2.新技术发展降低了研发风险和成本

近年来,人工智能等新兴技术发展使寻找新的药物更快、更便宜、更有效,大大缩短了初步研究和监管部门批准之间的时间,增加试验成功可能性的同时也降低了此类试验的成本。制药公司不仅能够更快地推出产品,而且能够以更低的成本更快地进行临床试验。

人工智能大数据的应用“改变了生物技术和生物信息学领域,同时引领了药物开发、临床实践和医疗融资的重大进展”。[29]人工智能新技术可用于药物开发过程的多个阶段,以减少风险和最小化开发时间。人工智能在医疗保健领域的首要用途是药物发现,特别是使用计算机模拟更快地找到更好的分子。[30]其次,“当应用于发现领域时,人工智能可以加强预测药物结构和活性、功效、安全性之间联系的计算模型,以提高成功率。”[31]在药物被开发出来后,人工智能可以帮助制药公司提高分析大量数据的能力,包括在过去的临床试验中已经创建的数据和新收集的数据。正如Exscientia的首席执行官安德鲁·霍普金斯指出,与传统方法相比,Exscientia的系统提供候选药物的速度大约快25%,成本低了25%。[32]

第二项新技术发展涉及生物标识在生物制剂和个性化药物中日益增涨的应用。[33]在肿瘤学试验中,73%的化合物与生物标志物有关,[34]未来将涉及许多高效且昂贵的小众药物。[35]据估计,由于先进的分析和生物标志物,肿瘤研发生产率将分别提高104%和71%。[31]这是因为在临床开发期间,生物标识能够精确锁定特定人群从而降低了药物开发的风险,缩短了药物开发周期。

此外,随着以患者为中心的技术在药物开发过程中的应用,药物研发的效率和准确性将大幅增长。[36]这项技术可以增加对一系列投入的反馈,从而有助于确定治疗在开发过程中的益处和风险,也有利于持续跟进患者的身体状况,使后续检测、测量更加便利。这项技术对后期的药物开发和批准阶段也有重要意义,因为前期收集的患者数据可以为药物开发和监管决策提供重要信息。

考虑到这些新技术在药品研发和临床试验中的应用,药品开发过程中的风险和成本已经大大缩小。如果还在长时间专利保护的基础上扩大试验数据独占权保护,则制药公司所承担的风险将与排他性权利带来的回报不成比例。

(三)试验数据独占性保护阻碍了强制许可的实施

强制许可是指一国政府未经专利权人许可,向第三人发放生产专利药品的许可。TRIPS协议第31条清楚地描述了专利产品发放强制许可的复杂条件,即允许在“国家紧急情况”“其他极端紧急情况”“公共非商业用途”或违反“反竞争”做法等情况下颁发强制许可。强制许可最初只能针对国内市场供应,后生效的第31条之二将强制性许可安排扩大到药物制造能力不足或没有能力的国家。强制许可是应对公共健康危机的重要工具,然而TRIPS第39条第3款不受第31条强制性许可的约束,TRIPS之后的许多自贸协定中也没有明确强制许可情况下药品试验数据独占保护的例外。

虽然强制许可可以授权其他方不经专利权人批准实施其药品专利,但是如果该药品同时还受到试验数据独占保护,数据排他性将会阻碍此类仿制药得到市场批准,在这种情况下,发放强制性许可、促进竞争和改善药品获取的政策决定将受到数据排他性所赋予的垄断权利的破坏。两项制度覆盖面的错位引发了一个重要的问题,即在发放强制性许可时是否可以放弃数据排他性保护。数据排他性阻碍强制许可药品进入市场已有例证。2016年,罗马尼亚政府考虑对治疗丙肝病毒的基本药物索非布韦(sofosbuvir)使用强制许可,然而该产品在欧盟的数据独占权在2022年之前不会到期。这意味着,即使有强制许可,索非布韦仿制药不能在该日期前得到市场进入批准。此外,索非布韦的欧盟市场专有权最早将于2024年到期,罗马尼亚与任何其他欧盟成员国一样,在数据和市场独占条款期间无法有效实施强制许可。

上述指的还只是传统的小分子药物,这些小分子化学实体是通过化学反应合成的相对简单的化学实体,通常被加工成易于摄入的胶囊或片剂,并在摄入后直接被吸收到血液中,易于复制和生产。相比之下,生物制品因其复杂性难以实现仿制,但其在疾病的诊断和治疗中也至关重要。这就导致了另一个问题,在生产小分子药物的情况下强制许可或许是一个有价值的政策工具,但疫苗等生物制品因其特殊性,强制许可在短期内没有用处。例如,2020年春天,美国启动了一项名为“曲速行动”的计划,旨在加快开发多种疫苗以防止Covid-19大流行的加速。作为该项目的一部分,美国政府与包括莫德纳和辉瑞在内的疫苗制造商签署了合同。但辉瑞签署的合同明确将疫苗生产过程中产生的任何数据的所有权保留给辉瑞,排除了政府获得临床试验方法和原始数据的权利。(17)辉瑞公司虽然没有参加“曲速行动”,但获得了向政府供应新冠病毒疫苗的合同,从而确保了疫苗的生产市场。详见Operation Warp Speed Contracts for COVID-19 Vaccines and Ancillary Vaccination Materials[DB/OL].Congressional Research Service.(2021-3-1)[2023-3-15].https://crsreports.congress.gov/product/pdf/IN/IN11560.对试验数据的保护阻碍了大流行疾病下疫苗的豁免和强制许可,因为强制许可只能使仿制药公司暂时使用专利,但不能获得制造药物或疫苗所需的所有信息。

四、后TRIPS时代扩大药品试验数据保护趋势对中国的启示

目前中国尚未与美国或欧盟签订自由贸易协定,但中国作为TRIPS协定的成员国,在《中国入世工作组报告》中承诺为药品试验数据提供6年的独占保护期。为了履行TRIPS协定保护药品试验数据的义务,《药品管理法实施条例》(2002年版)第35条首次完成了国际义务的国内法转化。2017年10月,中共中央办公厅、国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,明确指出要落实我国的药品试验数据保护制度。次年,国家药品监督管理局发布《药品试验数据保护实施办法(暂行)(征求意见稿)》(以下简称“意见稿”)进一步提高了药品试验数据的保护标准。但从具体制度构建方面可以看出,我国只是明确了采用独占保护模式,保护条件和内容均与TRIPS规定保持一致,呈现出盲目引入高保护标准,法条设计缺乏灵活性等问题。我国应当借此次修改契机进一步完善相关规定,建立符合我国国情的药品试验数据保护制度。

(一)合理界定“新的化学实体”的范围

关于药品试验数据保护范围的讨论主要集中在如何界定“新的化学实体”中的“新”。意见稿第5条拟给予创新药6年的数据保护期,为创新治疗用生物制品提供12年数据保护期,但对于什么构成“创新药”没有给出明确的定义。《药品管理法实施条例》(2019修订)第34条也没有就“含有新型化学成份的药品”的含义予以界定,而对这两个名词的界定是药品试验数据保护范围的关键。

从数据独占保护的激励目标来看,对于符合创新性要求的化学实体进行独占保护符合制度初衷——补偿制药公司投入巨大努力获得的成果,防止仿制药企业的“搭便车”行为。而重新配置或组合得到的新配方或新疗效并不属于与垄断保护成比例的创新,是对已经获得独占保护的化学实体进行二次保护,事实上导致了“数据常青”。因此,我国应当对“新的化学实体”采取缩小解释,将其限制为先前没有受到监管当局批准的化学实体,而不包括已批准药物的新用途等。加拿大已经在这方面做出了很好的示范,该国对已知药物不提供数据独占保护,理由是这些药物不会被视为是“创新的”。[37]在一项涉及Epicept公司申请将药物Ceplene作为一种新的肿瘤指示剂上市的决定中,加拿大法院裁定,该活性成分(组胺二盐酸盐)不是“创新性的”,因此不能从数据保护中受益,因为它以前已被批准用于另一种用途。(18)详见2010年Epicept公司诉加拿大卫生部案。https://decisions.fct-cf.gc.ca/fc-cf/decisions/en/item/58515/index.do.同样,加拿大联邦上诉法院维持了一项拒绝将沙利度胺作为“新药物”处理的裁决,理由是该药物的有效成分(沙利度胺)几十年前已在加拿大获得批准。(19)详见2012年Celgene公司诉加拿大卫生部案。https://decisions.fct-cf.gc.ca/fc-cf/decisions/en/item/60493/index.do.

此外,将生物制品纳入试验数据独占保护范围已然成为一种趋势,我国为生物制品提供12年保护期的标准已经实现与美国的保护标准齐平。但无论是《治疗用生物制品注册受理审查指南(试行)》还是意见稿都没有对“创新治疗用生物制品”作出明确定义和分类。并且,生物制品在我国进入市场批准根据的是《药品注册管理办法》第12条,但目前我国缺乏生物仿制药简易批准的相关规定,如果直接给予“创新治疗用生物制品”如此长期限的排他性保护期,将对国内的生物仿制药产业发展带来巨大不利影响。因此,我国应当进一步明确相关概念,并将生物制品纳入仿制药市场批准简易申请程序的适用范围。

(二)增加药品试验数据独占保护的例外和限制

虽然我国在药品试验数据的保护模式上选择的与TRIPS-plus保护标准相当的独占保护模式,但是从意见稿第12条还是《药品管理法实施条例》第34条来看,我国药品试验数据独占保护的例外规定仍然照搬的是TRIPS标准。这不仅与数据独占保护不契合,也会造成因缺乏明确的例外规定而无法在激励药品创新和保护公告健康之间维持相对平衡。我国应当充分利用TRIPS灵活性条款,即在不违反TRIPS义务的前提下,借鉴其他国家和自贸协定的有利经验,合理设置药品试验数据独占保护的例外和限制性规定。

1.等待期的限制

等待期是指创新药品所包含的新型化学成分已经在国外首次获得上市销售许可,该药品要想符合本国的新药申请条件,就必须于规定的期限内向本国提交市场销售申请。如果在规定的期限内没有提交销售申请,则本国不再为该药品提供试验数据独占保护。发展中国家基础设施和技术落后无法吸引原研药企业尽早在其国内提交市场批准,在国外首次上市与本国提交申请的时间相差过长会严重阻碍本国仿制药产业的发展。《中美洲自由贸易协定》第15.10(1)条为原始数据提交者提供了5年的优先申请期:为了获得本条项下的保护,一方可以要求在另一地区提供信息的人在另一地区获得营销批准后的5年内寻求该方的批准。(20)详见《多米尼加共和国-中美洲自由贸易协定》第15.10(1)条。在此种长时间的等待期下,如果制药公司在一国获得新药市场批准的第4年或者第5年才向另一成员国提交上市批准,则这项创新药品事实上获得了9年乃至10年的市场独占期,在此之前,仿制药生产商都无法获得市场批准。在缺乏竞争者的市场中,排他性的权利为原药公司索取超竞争性的定价提供了机会,数据独占期过长也会导致价格竞争被推迟到鼓励创新所必需的时间之外。

中国作为世界领先的原料药生产国和出口国,为全世界提供大约4%新药产品。[38]过长的等待期对于制药创新意义不大,反而会为制药企业带来与投入不成比例的回报。目前中国相关制度中没有设置等待期制度。事实上,等待期类似于专利中的优先权制度,目的是促使制药公司尽快在本国提交新药。但设置像《中美洲自由贸易协定》中过长的等待期显然是不合理的,鉴于发明的等待期大概在1年左右,向缺乏发明特征的测试数据的提交者提供的优先权期限不应长于发明者享有的优先权期限。目前已有多国在国内法中引入等待期制度,如智利在其国内法中规定:“如果医药产品或农用化学品在国外首次注册或卫生注册12个月后才在智利提交注册申请,则将不再受到数据独占保护。”(21)详见智利第19.039号法令第91(e)条。http://www.villaseca.cl/wp-content/uploads/2017/12/PI-2-Ley-N-19039-de-Propiedad-Industrial.pdf.中国也可以在意见稿第4条“受保护的条件”中要求数据的原创者在产品获得外国批准之日起1年内在我国提交批准申请,超过此时间将不再提供数据排他性保护。

2.强制许可的例外规定

从意见稿第12条和《药品管理法实施条例》(2019修订)第34条来看,中国药品试验数据独占保护的例外规定即是照搬TRIPS协定的标准,“如有公共利益需要,或已采取措施确保该类数据不会被不正当地进行商业利用”等,(22)详见《药品试验数据保护实施办法(暂行)(征求意见稿)》意见第12条。但并没有具体界定什么情况属于公共利益需要。这不仅与数据独占保护不契合,也会造成因缺乏明确的例外规定而无法在激励药品创新和保护公告健康之间维持相对平衡。鉴于强制许可在药品试验数据排他性保护下的实施困境,最好在国内法中明确强制许可的情况下试验数据独占保护的例外,以避免以后出现任何解释上的歧义。马来西亚和智利在这方面的做法值得借鉴。马来西亚在其法律中明确发放强制许可时不适用试验数据排他性,如2011年数据排他性指令规定,数据排他性中的任何内容不得:适用于发放强制性许可证的情况或执行符合保护公共健康和确保药品获取的其他措施;或防止政府采取必要行动以保护公共健康、国家安全、非商业性公共用途、或政府宣布的其他极为紧急的情况。(23)详见马来西亚2011年数据排他性指令。https://npra.gov.my/images/reg-info/DataEx/Directive_on_DE.pdf.智利2012年修订的第19.996号法律第91条第29款规定,如果出于公共卫生、国家安全、公共非商业用途、国家紧急情况或主管当局宣布的其他极端紧急情况,以及依照本法被授予强制许可的药品或者农化产品,可以终止第89条关于测试数据排他性所述的保护。(24)详见智利第19.996号法律第91条第29款。https://www.wipo.int/edocs/lexdocs/laws/en/cl/cl042en.pdf.我国可以借鉴上述经验,在第12条中增加实施强制许可时的情形作为药品试验数据独占保护的例外,即在发放强制许可时,依赖药品试验数据不构成“不公平的商业使用”。

3.数据的使用和补偿制度

关于是否应该放弃保护药品试验数据独占保护学界争论不休,但其实在不保护和排他性保护之间还有许多不同的保护选择。如可以采用数据保护制度取代数据排他性制度,即允许依赖于测试数据,但对最初生成数据的实体进行补偿。《欧盟-突尼斯双边协定》附件五第4条规定:缔约方应防止药品和农业化学产品销售批准申请人依赖或参考先前申请人向主管批准机关提交的未披露试验或其他数据,自批准之日起至少5年,但原产品需要获得批准的情况除外,或者第一个申请人获得充分补偿的情况除外。上述规定为每个国家提供了允许使用数据的选择,只要作出“适当补偿”。在数据补偿制度下,仿制药企业的依赖行为可视为公平的商业使用。提交药品试验的制药公司将因收集这些数据而获得足够的报酬,同时,又不会阻碍监管机构必要地使用这些数据来履行其公共卫生职责。因此,我国也可以尝试探索在药品试验数据保护制度中建立使用数据的补偿机制,在保护药品试验数据免受不公平竞争的同时,又能减损原药企业可能带来的垄断风险。

结语

在新技术发展的时代,制药公司要求提供独占保护所声称的激励因素并没有促进制药行业多大的创新,相反,专利之外的额外保护使得制药公司面临的研发风险与实际收益不成比例。而一个设计不当、过度保护的试验数据排他性制度可能成为不合理竞争、过度垄断、过度定价和药品获取障碍的重要风险因素。对于尚未引入药品试验数据独占保护的国家而言,必须要警惕该制度可能带来的风险。由于我国一开始便引入了与这些双边、区域贸易协定标准相当的数据独占保护,因此更加要警惕该制度可能带来的负面影响。在制度设计上要充分平衡原研药企业利益、仿制药企业利益以及社会公共利益,保障公共卫生安全。