新型冠状病毒肺炎相关突发性感音神经性耳聋的研究进展

陈玉春,曹竞文,高春,郑立婷,卢利霞,张久聪,于晓辉

(1.宁夏医科大学临床医学院,宁夏 银川 750004;2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院 消化内科,甘肃 兰州 730050;3.中国人民解放军联勤保障部队九四〇医院基础医学实验室 甘肃省干细胞与基因药物重点实验室,甘肃 兰州 730050;4.甘肃中医药大学第一临床医学院,甘肃 兰州 730000)

冠状病毒是一类广泛存在且对人及家畜具有严重危害的病原体。新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的以呼吸道症状为主的疾病。SARS-CoV-2是冠状病毒家族中的一种单股正链、有包膜的RNA病毒,包膜包埋有基质蛋白(M)和刺突蛋白(S)等蛋白[1]。人群普遍易感,主要通过飞沫、飞沫形成的气溶胶和直接接触传播,具有一定的潜伏期,多为3～7 d,最长可达14 d[2]。SARS-CoV-2感染后的短期和长期影响在不断发生改变,现有研究发现,SSNHL也是COVID-19患者的一种临床表现。所以,当COVID-19患者出现突发性感音神经性耳聋(sudden sensorineural hearing loss,SSNHL)时,及时的诊断和治疗对于听力改善和生活质量的提高至关重要。

1 COVID-19的临床表现

COVID-19在感染者中没有统一的表现,约1/3无任何症状。最常见的症状包括呼吸道症状、乏力、气促、发热、肌肉酸痛、结膜炎、头痛、腹泻等[3]。重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和/或低氧血症,严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等[4]。目前研究发现,SARS-CoV-2几乎可以影响机体的每个器官,引起的一些不常见的症状,如引起嗅觉缺失、味觉障碍和面神经麻痹等[5]。COVID-19患者在耳鼻咽喉科的表现,主要包括咳嗽、喉咙痛、呼吸困难、嗅觉缺失和味觉障碍等[6-7]。Gerstacker等[8]发现,SSNHL也是COVID-19的一个特征,它可能单独出现或与该疾病的其他症状一起出现。

2 SSNHL

2.1 SSNHL的特点和治疗

SSNHL是指突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失,患者的听力一般在数分钟或数小时内,少部分患者在3 d内下降到最低点[9],发病率约为每年(5～27)/10万人[10]。该病多发生于中年患者,没有显著的性别差异,但近年来发病人群趋于年轻化;首发表现为听力下降,通常伴有耳鸣、眩晕、耳闷胀感等症状[11]。SSNHL的治疗方式包括抗炎、抗病毒、血管活性药物和高压氧疗,但是抗病毒和血管活性药物的疗效有限[12]。目前,口服和静脉注射糖皮质激素为其主要治疗手段,经鼓室内糖皮质激素局部给药可作为全身给药失效后的补救治疗方式,此途径可绕过血液迷路屏障,在内耳中达到较高浓度,从而显著改善听力,这种给药方式也可以减少糖皮质激素的不良反应[13-14]。高压氧疗可以通过提高局部氧分压,改善血氧状况和微循环来逆转内耳缺氧,主要用于初始糖皮质激素治疗失败后的辅助治疗[15];最近的研究结果表明,与单纯激素治疗相比,高压氧疗联合口服或鼓室内皮质类固醇激素可增加SSNHL患者的疗效[16]。SSNHL为耳鼻咽喉科的一种急症,及时识别和处理可以提高听力恢复和患者的生活质量。

2.2 病毒相关SSNHL的作用机制

SSNHL的病因和病理生理机制尚未完全阐明,局部因素和全身因素均可能引起,常见的病因包括病毒感染、血管性疾病、自身免疫性疾病、传染性疾病、肿瘤等[17-18];其中,病毒感染是SSNHL一个很重要的原因[19],由病毒引起的SSNHL可以是轻度、中度或重度,也可以是单侧或双侧[8]。目前发现引起SSNHL的病毒主要有单纯疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、肝炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、拉萨病毒和肠道病毒等[20]。一些文献报道,病毒感染后的直接和间接损伤都会引起SSNHL,主要与以下4个机制相关[10,21-23]：第一,病毒可以直接侵犯耳蜗神经引起神经炎、侵犯耳蜗和外淋巴组织引起耳蜗炎。第二,病毒感染后引起的交叉反应会导致宿主介导的免疫损伤,从而破坏内毛细胞和Corti器等结构。第三,病毒感染通过血凝沉淀、炎症性水肿或诱导高凝状态而导致血管阻塞,耳蜗缺血最终引起听力下降甚至发生耳聋。第四,病毒感染可增加细菌或真菌感染,导致听力丧失。综上所述,病毒通过多种机制最终导致了SSNHL,由于病毒引起的听力损失大部分在积极治疗后能够恢复正常,所以早期识别和治疗至关重要[24]。

3 COVID-19相关SSNHL

3.1 SARS-CoV-2通过血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)进入各个器官

首先,Dube等[25]发现,SARS-CoV-2感染与患者嗅觉丧失和视神经炎症有关,这表明SARS-CoV-2可能对包括听神经在内的其他脑神经也有类似损伤作用。之后,Mustafa等[24]对无症状SARS-CoV-2感染患者的听力学进行了检查,发现与未感染者相比,这些患者的高音调阈值显著受损、耳声发射幅度降低,证明SARS-CoV-2感染对耳蜗毛细胞功能产生有害影响。目前已有大量文献报道,在COVID-19患者和无症状感染者中均出现了SSNHL[26-30]。并且发现大多数COVID-19相关SSNHL病例在COVID-19发病后1周内出现,双侧病例多于单侧病例[31-32]。

随着COVID-19的暴发,越来越多的研究表明ACE2是引起COVID-19感染的关键分子[33-34]。ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要组成部分,广泛表达于人体肺脏、心脏、肾脏、胃肠和肝脏等多个器官中,通常催化血管紧张素2的降解,发挥保护心脏、舒张血管、抗增殖和增强缓激肽的活性的作用[35-36]。Uranaka等[37]发现,ACE2在小鼠的中耳上皮细胞、血管纹和螺旋神经节中有表达。Jeong等[38]在人类的咽鼓管、中耳和耳蜗(毛细胞)中也发现了ACE2。可见,ACE2广泛存在于包括耳在内的各个器官中。

也有研究表明,SARS-CoV-2可以附着在血红蛋白的β链上,渗透到红细胞内通过血液循环到达全身,使用ACE2作为受体进入细胞介导宿主细胞感染,SARS-CoV-2进入细胞一方面依赖于S蛋白与细胞受体的结合,一方面依赖于宿主细胞蛋白酶对S蛋白的启动作用[39-41]。SARS-CoV-2与ACE2结合后降低了ACE2受体的活性,从而使得血管紧张素2和血管紧张素1型受体增加[42],并且ACE2不能抵消ACE的促炎和促凝血作用,继而导致严重的炎症和凝血障碍[43-44]。Frazier等[45]发现SARS-CoV-2定植于3例COVID-19阳性死者的中耳和乳突中。一些学者在COVID-19患者的脑脊液中也发现了SARS-CoV-2,脑脊液是与耳蜗外淋巴直接接触的[46-48]。因此,SARS-CoV-2可能通过ACE2引起全身多器官损伤并且引发SSNHL。

3.2 COVID-19相关SSNHL的发病机制和治疗

COVID-19相关SSNHL的患者以听力损失为主要症状,伴随症状为耳鸣、眩晕和耳痛[49]。其发病机制尚不完全清楚,目前研究发现可能与以下几种机制有关。第一,ACE2在大脑、延髓和颞叶中含量丰富,SARS-CoV-2与ACE2结合后会引起炎症反应和某些细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor- α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-1和IL-6等,从而严重影响听觉中枢,导致听力损伤。这种炎症反应既可能由病毒直接引起的,也可能免疫介导的[50-51]。第二,SARS-CoV-2感染会使红细胞脱氧,引起听力中枢缺氧而导致永久性耳聋[49]。第三,与其他病毒相似,由于SARS-CoV-2能导致凝血功能障碍和微血管中血栓形成,从而引起颞叶、听神经或耳蜗听觉中枢的缺血性损伤,最终导致SSNHL[52-55]。早期就有研究表明[56],迷路内出血是SSNHL的原因之一,这与Chern等[21]报道的1例因迷路内出血而致双侧SSNHL的COVID-19病例相符合。

目前关于COVID-19相关SSNHL的报道越来越多。与不进行干预的对照组相比,早期(在症状出现后7 d内)使用糖皮质激素治疗可显著提高听力恢复率[10],并且这种结果不受耳聋持续时间、单双侧和严重程度的影响[57]。所以,发生SSNHL的COVID-19患者应尽快接受评估和治疗[58]。同其他病毒所致的SSNHL相似,糖皮质激素仍是其首选的治疗药物。然而,由于糖皮质激素会促进感染,COVID-19患者免疫力低,全身静脉给药需要谨慎,经鼓室内糖皮质激素局部治疗为更好的选择[59]。

4 小结与展望

COVID-19患者的临床表现通常以呼吸系统症状为主,但是,SSNHL等非特异性症状可能是COVID-19患者的唯一表现,因此,识别COVID-19患者的这种非特异性表现对于尽早隔离、预防传播和启动治疗至关重要。另外,在新冠大流行期间,当怀疑COVID-19患者伴有听力下降等症状时,应当尽快进行听力测试,早期干预对于COVID-19相关SSNHL尤为重要。由于SSNHL是COVID-19患者的后遗症之一,永久性耳聋的可能性不容忽视,对于SARS-CoV-2感染后康复的患者,我们应跟踪调查听力情况,这项工作可以促使康复患者更好地融入社会,恢复正常生活。COVID-19相关SSNHL的发生机制尚不完全清楚,未来还需进行大规模、多中心的病理生理学和预防等方面的研究。