基于肠道微生态探讨针灸“从肠治皮”干预慢性荨麻疹的机制研究*

肖显俊，石云舟，曹炜，姚俊鹏，邹子豪，胡笑燊，钟冬灵，金荣疆，李瑛，陈明岭，李涓**

（1.成都中医药大学养生康复学院 成都 610075；2.成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075；3.成都中医药大学研究生院 成都 610075；4.成都中医药大学附属医院/四川省中医院 成都 610075）

荨麻疹是一种常见的皮肤病，临床以瘙痒、风团、（或伴）血管性水肿等为主要表现，若荨麻疹频繁发作且病程超过6周则为慢性荨麻疹（Chronic Urticaria，CU）[1,2]。几乎每个人一生中都会经历荨麻疹[3]。CU奇痒难忍，不易控制，常常给患者和社会带来沉重负担，CU患者的生活质量受损程度甚至等同于受缺血性心脏病的影响[4]。CU的发病机制较为复杂，是目前研究的热点与难点。随着“肠-皮轴”理论的提出，大量证据表明皮肤与大肠在生理病理上有着紧密联系。现有研究发现肠道微生态与皮肤病发病密切相关，肠道菌群及其代谢产物失调可直接或间接地影响CU发生发展[5]，纠正肠道微生态失调是临床治疗CU的新趋势。中医学中有诸多关于“肠皮同病”的记载，皮肤病从“肠”论治，常常取得较为理想的治疗效果[6]。其中，CU属于针灸治疗的优势病种之一[7]，针灸治疗CU有着悠久历史和独特优势。近来不少研究[8,9]表明针灸能调节肠道微生态紊乱且发挥相应治疗作用。因此，本文结合肠道菌群与CU相关性的研究进展，基于“从肠治皮”的角度，探讨针灸通过改善肠道微生态治疗CU的可行性，以期为针灸治疗CU的临床与科研提供新思路。

1 肠与皮之间的中西医的认识

1.1 “肠-皮轴”的现代医学认识

皮肤与肠道细胞来源于同一胚胎层，并且有着相似的信号转导通路与神经支配通路[10]。Stokes等[11]在1930年首次提出了“肠-脑-皮肤轴”的概念，并认为肠道微生物可能影响各种皮肤病的发病机制。肠道和皮肤有许多共同的特征和功能，都是人体重要的免疫屏障，并为种类丰富的微生物菌群提供了适宜的生存环境。肠道微生态与人体之间相互依赖、互利互惠，在维系人类的健康状态过程中发挥着重要作用[12]。越来越多的证据表明皮肤状况与肠道微生态息息相关，并深化了“肠-皮轴”之间生理病理的联系。

1.2 大肠与皮的中医认识

中医理论早已明确皮与大肠之间的紧密关系，《灵枢·本脏》载“肺合大肠，大肠者，皮其应”，“皮厚者，大肠厚；皮薄者，大肠薄……皮肉不相离者，大肠结”，可见皮部与大肠内外同应，两者不仅在功能上相互协调，而且在病变上常常相互影响。《黄帝内经·缪刺论》：“夫邪之客于形也，必先舍于皮毛；留而不去，入舍于孙脉……内连五脏，散于胃肠”，详细阐述了皮部的病变由经络逐步向大肠传变的过程。而大肠有疾亦可导致皮部生发瘾疹，如《疹门主论》载“胃与大肠之风热亢盛已极……怫郁于皮毛腠理之间，轻则为疹”。由上可见，大肠与皮相互输应，是紧密相连的整体。

2 “肠-皮轴”关系在CU中的体现

CU是一种涉及自身免疫、过敏反应的常见皮肤炎性疾病[13]。相关研究报道CU的发生与辅助性T细胞（Th）17/调节T（Treg）细胞失衡，免疫球蛋白E（IgE）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6等炎性因子水平升高有关[14]。但CU的发病机制仍不明确，一直是临床研究难点。近来，肠道微生态与CU相关性逐渐成为研究的热点，肠道菌群及其相关产物被认为是影响CU发生发展的重要因素[13]，肠道微生态可能是治疗CU的关键靶点。

2.1 CU肠道菌群紊乱

不少学者围绕CU患者肠道菌群展开研究，发现CU患者肠道菌群的多样性和丰富度较健康受试者有着明显差异。与健康对照组相比，CU患者的肠道菌群门水平的拟杆菌门（Bacteroidetes）[15]和变形菌门（Proteobacteria）[13]相对丰度增高，而厚壁菌门（Firmicutes）[15]的相对丰度降低；在纲水平上，芽孢杆菌纲（Bacilli）[13]的相对丰度增加；在科水平上，肠杆菌科（Enterobacteriaceae）[13,15]的相对丰度增高，而瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的相对丰度降低[15]；在属水平上，大肠杆菌（Escherichia coli）[5]、苏黎世杆菌（Turicibacter）[16]及毛形杆菌（Lachnobacterium）[16]的相对丰度增高，而乳酸杆菌（Lactobacillus）[14,17]、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）[5,14,18]、拟杆菌（Bacteroides）[5]、柔嫩梭菌（Clostridium leptum）[14,18]、双歧杆菌（Bifidobacterium）[15,17]、普雷沃氏菌（Prevotella）[5]、嗜粘蛋白-艾克曼菌（A muciniphila）[18]、粪便杆菌（Faecalibacterium）[15]、考拉杆菌（Phascolarctobacterium）[16]、巨单胞菌（Megamonas）[13]、巨球型菌（Megasphaera）[13]和小杆菌（Dialister）[13]的相对丰度下降。然而一些研究的结果有细微差别，如Wang等[16]发现CU患者中的乳酸杆菌相对丰度较健康人群更高、Wang等[15]发现拟杆菌的相对丰度在CU患者中呈现增高趋势，这些差异可能与纳入CU的类别不同及疾病严重程度不同有关。肠道菌群多样性在CU中的作用仍有待进一步研究明确。目前研究结果提示，CU与肠道菌群失调有密切联系，而肠道菌群紊乱可能促使CU发病。

2.2 肠道菌群对CU的影响

在影响CU发生方面，部分特定的菌种可能比菌群的多样性更为重要[16]。乳酸菌属是一种无芽孢的杆菌，属于革兰氏阳性菌。乳酸菌是一种有益菌，其能够影响肠道微生物组成及免疫功能活性[19]，并能帮助恢复机体和微生物之间的生理病理平衡[20]。双歧杆菌是一种革兰氏阳性厌氧菌属，广泛存在于人体的胃肠道。乳酸杆菌和双歧杆菌可能通过改善紧密连接蛋白的功能及表达、调节上皮细胞屏障的完整性、降低肠道pH值以丰富肠道菌群的多样性等方式，发挥抑制CU发生的作用[17]。瘤胃球菌是一种革兰氏阳性厌氧球菌属，是结肠中厚壁菌门最主要的微生物之一[21]。包括CU在内的不少过敏性疾病研究发现，患有过敏性疾病患者的瘤胃球菌的丰度较健康者显著降低[15,22,23]。瘤胃球菌的含量减少可能导致Treg细胞数量和功能的下降，进而促进CU的发生[15]。普拉梭菌属于梭菌Ⅳ簇，是健康人肠道微生物群中丰富的共生菌之一[24]。普拉梭菌在肠道中具有分泌抗炎因子的作用，肠道普拉梭菌的减少可能会加剧荨麻疹患者炎症反应和免疫功能失调[14]。而普拉梭菌及其代谢产物水平的下降可能上调了TLR4/NF-κB信号通路，促进TNF-α和IL-6等炎性因子的分泌，进而加剧了CU患者炎性反应。苏黎世杆菌是革兰氏阳性的厌氧菌属[25]，其可正向调节宿主免疫功能[26]。5-羟色胺是诱发荨麻疹的常见因素，然而苏黎世杆菌能生产一种与5-羟色胺的序列和结构具有同源性的蛋白[27]，由此可见，苏黎世杆菌及其代谢物亦可能影响着CU的进展。综上所述，特定菌群的表达失调常导致机体免疫失衡、炎性反应发生，其与CU发病机制密切相关。特定菌群对CU的纠正作用可能通过诱导Treg细胞分化、调节肠道pH水平，修复上皮细胞屏障的完整性，改善粘液分泌等途径发挥治疗作用。最近的系统评价结果[28]表明，补充益生菌有助于缓解CU症状。可见，调理肠道菌群将是治疗CU极具前景的方向，但目前仍缺乏高质量的研究进一步揭示其相关作用机制。

2.3 肠道菌群产物对CU的影响

人体与微生物之间的相互作用对炎性反应及免疫功能都有着非常重要的影响[29]。肠道微生态失衡会导致肠道菌群及相关代谢产物表达水平发生变化，而任何肠道微生物定量或定性的变化都可能触发炎症反应或过敏性反应[30]。Wang等[15]通过液相色谱串联质谱技术手段发现，CU患者肠道中的不饱和脂肪酸代谢物二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid）和花生四烯酸（Arachidonic acid）都处于低水平表达，不饱和脂肪酸是一种具有抗炎特性的生物活性物质[31,32]。炎性感染是诱发CU的一个重要因素[33]，不饱和脂肪酸的减少会加剧炎症反应，从而可能促进CU的发展[15]。Wang等[15]检测到CU患者中丁酸处于低水平代谢状态。丁酸是一种常见的短链脂肪酸，其能调控机体免疫功能和炎症反应，并在维持肠道内环境稳态中发挥重要作用[34,35]。丁酸通过诱导Treg细胞分化，降低IL-17的表达、增加IL-10及Foxp3表达，发挥抗炎特性从而缓解相应的皮肤炎症[36]。在CU患者中，双歧杆菌（有益菌）的减少分别与丁酸的代谢物谷氨酸和琥珀酸呈正相关，而肠杆菌科（有害菌）细菌数量的增加与谷氨酸呈负相关，由此，Wang等[15]认为肠道菌群失调导致丁酸的低水平表达在CU发病机制中起着重要作用。在CU患者中[16]异丁酸、吲哚丙酸和黄嘌呤的表达水平降低。异丁酸是常见的短链脂肪酸之一，其可刺激Treg细胞的增殖[37]；吲哚丙酸是一种膳食色氨酸代谢物，完全由共生肠道细菌生孢梭菌产生[38]，其具有抗炎和抗氧化作用；黄嘌呤是嘌呤衍生物，在三磷酸腺苷（ATP）降解过程中产生，具有抑制炎症的特性。自身免疫和皮肤炎症影响着CU的疾病严重程度[39]，在CU患者中，异丁酸、吲哚丙酸及黄嘌呤处于低水平状态，这表明CU的发生可能与相关抗炎因子的缺乏有密切关系[40]。其他研究发现嘌呤循环代谢活动的改变也与过敏性哮喘有关[41]。故肠道菌群产物可能通过抗炎、抗氧化及抑制过敏等途径影响着CU的发生发展。肠道菌群产物是肠道微生态与机体之间相互串扰的关键信使之一。各类肠道菌群产物如不饱和脂肪酸、短链脂肪酸、嘌呤衍生物等通过与特定细胞膜或核受体结合从而参与机体的免疫和炎性反应。肠道菌群产物对于维持机体的健康具有重要的价值，对特定肠道产物与CU之间关联互作的研究将是目前研究的新趋势。

3 针灸“从肠治皮”在CU中的应用

3.1 针灸“从肠治皮”的医理渊源

经典医籍对大肠与皮肤之间的医理联系早有记载，《三因极一病证方论·瘾疹论治》载“世医论瘾疹，无不谓是皮肤间风……又阳明主肌肉，属胃与大肠，亦有冷热分痛痒，不可不审”。大肠与皮部联系紧密，大肠功能失司常致皮病发生，而皮部瘾疹，亦可问责于大肠。在针灸治疗上，《灵枢·寿夭刚柔》载“病在阳之阳者，刺阳之合”，皮部疾患的治疗常取阳经腧穴。其中，阳明为多血多气之经，诸邪与气血相搏于肌肤之间，阻碍气血运行，致风团叠现，病情缠绵；又因肺经与大肠经互为表里，肺外合皮毛，内连大肠，故皮部瘾疹当首选手阳明大肠经论治。对《中华医典》统计发现，在收集到的132条针灸治疗瘾疹处方中，应用频次前三的腧穴皆来自手阳明大肠经，分别是曲池（43次）、合谷（18次）、肩髃（17次），而手阳明大肠经亦是历代医家治疗瘾疹最常用的经络[42]。皮部疾病的发生与肠腑功能密切相关，针灸手阳明大肠经可通过调节肠腑功能发挥相应的治疗作用，进一步印证了针灸“从肠治皮”治疗瘾疹的功用。

3.2 针灸“从肠治皮”干预CU疗效确切

CU是针灸治疗的优势病种之一，Meta分析[43]肯定了针灸治疗CU的安全性及有效性。临床从肠腑论治CU可取得良好疗效。谷力彬等[44]发现针刺手阳明大肠经的曲池、合谷、肩髃三穴，较西药治疗组（氯雷他定）能更有效地改善CU症状，并下调IgE、IL-4等炎性因子表达，证实了通过对大肠经的调理能起到治疗CU的作用。针灸疗法具有局部近治的特点，直接作用腹部的腧穴，亦可发挥调理肠腑的功效。王英杰等[45]对CU患者腹部神阙穴施予雷火灸，并将灸的热力深透至皮下，起到温通大肠等组织的作用，结果发现在改善CU临床症状及整体疗效方面，腹部施予雷火灸优于口服咪唑斯汀。陈丽仪等[46]认为CU久病不愈反复发作为机体正气不足、不能抗邪外出所致，属里病外显。其根据“其病在本则腹针治其本而标症悉除”的原理，选取腹部（中脘、下脘、气海、关元）腧穴为主穴进行针刺，既可起补益之功，又可调理肠腑、疏通经气，其结果证实腹部针刺可有效改善CU症状，其疗效与口服西替利嗪相当。

3.3 针灸“从肠治皮”调节肠道微生态干预CU的可能机制

针灸能有效改善肠道菌群多样性，修复肠道有益菌群定植力，从而达到恢复肠道微生态平衡、改善疾病状况的目的[47]。虽然目前尚未有针灸通过肠道微生态治疗CU的报道，但已有研究证实针灸通过调节肠道微生态治疗过敏性、自身免疫性疾病且效应明确。谢欢[8]发现针刺结合自血疗法能改善过敏性鼻炎患者肠道菌群生物多样性和丰度，有效缓解过敏性鼻炎患者症状，并提高其生活质量。针灸可以调控不同疾病状态下的肠道微生态，进而增强患者的免疫功能。孙晖等[9]发现，结直肠癌患者术后常出现不同程度的肠道菌群紊乱及免疫功能缺陷，在常规治疗手段上结合温针灸治疗，可以显著上升双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的水平，并降低大肠杆菌、肠球菌等有害菌的比例，纠正肠道微生态平衡；并可提高CD3+、CD4+T细胞及CD4+/CD8+水平，改善患者免疫功能，同时降低TNF-α、IL-6、类风湿因子（CRP）等炎性因子水平。Zhang等[48]发现2型糖尿病小鼠存在肠道微生态紊乱，通过电针干预可以促进乳酸菌等有益菌的增长，提升丁酸等短链脂肪酸的整体表达水平，重塑肠道微生态平衡，进而降低糖尿病相关指标并抑制炎性反应。岳灵[49]发现，功能性腹泻模型大鼠的肠道菌群失调与腹泻症状相关，针刺能够纠正拟杆菌门、瘤胃球菌、粪杆菌等紊乱状态，从而达到治疗功能性腹泻的目的。刘霞[50]发现，通过对腹泻型肠易激综合征（IBS-D）模型大鼠进行隔药饼灸的干预后，IBS-D相应症状得到明显改善，其主要作用机制为隔药饼灸良性调节了肠道菌群多样性，进而通过改善免疫应答、肠道屏障完整性、肠上皮细胞炎症等途径发挥效应。CU是一种涉及自身免疫、变态反应的常见皮肤炎性疾病[13]，乳酸杆菌、双歧杆菌、瘤胃球菌及肠道产物短链脂肪酸等异常表达与CU的发生发展密切相关，现有研究表明针灸能良性调节上述肠道微生物及代谢产物的表达，促进肠道微生态恢复平衡并发挥相应的治疗作用，其为针灸“从肠治皮”通过调节肠道微生态来治疗CU的可行性提供了有力支撑。

4 小结与期望

肠道微生态对皮肤病的影响已是当前临床关注的热点和未来研究的趋势。CU发病机制较为复杂，目前对CU的研究仍有许多未解之谜。随着对“肠-皮轴”理论更加深入的认识，大量证据已初步证实肠道微生态紊乱是影响CU发生发展的重要因素，但其具体机制有待进一步探索。中医理论与现代医学技术的有机结合，是探析疾病发生机制极具价值的拓展方向。“从肠治皮”既代表了从肠腑论治皮肤病的思辨方式，继承了中医整体观的思想，又着眼于肠道微生态与皮肤之间生理病理的紧密联系，指出从调理肠道微生态治疗皮肤病的可能。基于目前研究证据，笔者推测针灸可以通过调节肠道微生态以发挥改善CU等相关皮肤病的功效，但现有相关机制研究甚少，以期未来能将行之有效的针灸疗法与肠道微生态研究方法相结合，为针灸治疗CU及相关皮肤病提供更多的思路及指导。