吲哚菁绿在机器人胃癌手术中安全性与有效性的Meta分析

张珍瑜,邓 春,郭 智,刘 洋,齐恒铎,李小军

(1.西安医学院,陕西 西安,710021;2.陕西省人民医院普通外科)

胃癌是全球第五大最常见的恶性肿瘤,也是全球第四大癌症相关死亡原因[1]。充分的淋巴结清扫利于胃癌的准确分期,近年研究表明,更多数量的淋巴结清扫不仅利于准确的胃癌分期,还能提高患者的远期预后[2-4]。与传统腹腔镜手术相比,达芬奇机器人胃癌根治术的解剖更加精细,血管脉络化更容易,淋巴清扫更彻底[5-6]。但因为胃的解剖复杂、血供丰富[7-9],如何进行安全、充分的淋巴结清扫是机器人胃癌根治术的难点与热点。吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)是美国食品药品监督管理局批准的体内使用的染料,近年ICG荧光成像技术得到广泛应用[10]。ICG具有更好的穿透性,更容易识别脂肪组织内的淋巴结,在可见光下的淋巴结显影较其他染料更好[11-12]。ICG荧光成像已在多种肿瘤外科手术中显示出优越性[13-17]。机器人胃癌手术淋巴清扫过程中可采用荧光模式协助寻找正确解剖间隙进行淋巴结清扫;难以鉴别血管与淋巴结时,可使用荧光模式进行甄别;清扫结束后,可使用荧光模式检查有无遗漏淋巴结;使淋巴结清扫更彻底,清扫过程更安全[18-19]。然而,ICG引导淋巴结清扫在机器人胃切除术中的应用尚处于初步阶段,文献检索发现相关文章均为小样本、单中心研究[18,20-23]。本研究目的是通过Meta分析的方法评估ICG近红外荧光成像引导淋巴结清扫在机器人胃癌根治术中的安全性与有效性,主要指标为淋巴结清扫数量,以评估ICG近红外荧光成像引导淋巴结清扫的有效性;次要指标为手术时间、术中失血量、术后并发症,以评估安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 根据PRISMA指南要求[24]进行系统的文献回顾与Meta分析。开始本研究前,该方案已在INPLASY注册(INPLASY2021110062)。检索数据库为Embase、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普数据库。检索时间截至2022年7月。英文数据库检索策略采用主题词与自由词相结合:(1)stomach neoplasms;(2)indocyanine green;中文数据库检索关键词:(1)胃癌;(2)吲哚菁绿。对所检出文献进行手工查阅与筛选,检索过程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准:(1)诊断为胃癌;(2)ICG示踪或无ICG示踪剂引导的机器人胃切除术;(3)具有完整数据;(4)回顾性、前瞻性研究及随机对照试验。排除标准:(1)会议、概要、综述、个案报道、动物研究;(2)必须数据不全、缺失;(3)非对照研究;(4)同一单位或作者的重复研究。

1.3 数据提取及文献质量评价 由两位作者独立筛选文献并提取数据,如存在争议时,通过与第三位作者讨论并解决分歧。收集的数据包括:第一作者、出版年份、国家、研究设计、研究的时间段、ICG组与非ICG组例数、淋巴结清扫数量、手术时间、术中失血量、术后并发症。纳入的队列研究质量采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表评估[25],得分为6分或更高的研究被认为是高质量,可纳入。

1.4 统计学处理 采用R Studio 4.2.0软件进行统计分析。采用比值比(odds ratio,OR)分析二分类变量,加权均数差(weighted mean difference,WMD)及其95%可信区间(confidence interval,CI)评估连续性变量。对于仅提供中位数和极差的研究,采用McGrath等提出的方法将数据转换为均值和标准差[26]。统计异质性采用χ2检验、I2检验进行评估,P<0.10或I2>50%时,认为纳入文献存在明显异质性,采用随机效应模型;I2<50%时,采用固定效应模型;I2<50%说明各项研究间低异质性,而50%～75%与≥75%分别表示中度与高度异质性。P<0.05为差异有统计学意义。对于中度异质性的淋巴结清扫数量使用敏感性分析进行二次分析,以确定异质性来源。

2 结 果

2.1 纳入文献的特征 根据纳入标准进行文献检索与筛选后,共5篇英文论文纳入Meta分析,Kwon等[18]、Romanzi等[20]、Cianchi等[22]的研究为前瞻性队列研究,Lan等[21]、Tian等[23]的研究为回顾性队列研究;共纳入312例胃癌患者(ICG组128例,非ICG组184例),发表于2017～2022年,来自三个国家(韩国、意大利、中国),样本量20～80。纳入文献的一般信息见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.2 ICG注射特征 多采用黏膜下注射,于术中或术前1 d进行;研究中均未报道ICG相关并发症。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 淋巴结清扫数量 5项研究均报道了淋巴结清扫数量,ICG组清扫淋巴结数量多于非ICG组(WMD=8.80,95%CI:4.37～13.23,P=0.001),具有中度异质性(P=0.07,I2=53%),见图2。

图2 两组淋巴结清扫数量的比较

2.3.2 手术时间 5项研究均报道了手术时间,两组手术时间差异有统计学意义,ICG组手术时间短于非ICG组(WMD=-11.85,95%CI:-22.40～-1.30,P=0.028),异质性低(P=0.39,I2=2%),见图3。

图3 两组手术时间的比较

2.3.3 术中失血 3项研究报道了术中失血,Meta分析显示,两组术中失血量差异无统计学意义(WMD=-3.82,95%CI:-11.25～3.61,P=0.314),无异质性(P=0.94,I2=0),见图4。

图4 两组术中出血量的比较

2.3.4 术后并发症 4项研究报道了术后并发症发生率。两组并发症发生率差异无统计学意义(OR=0.94,95%CI:0.43～2.06,P=0.879),无异质性(P=0.92,I2=0),见图5。

图5 两组术后并发症的比较

2.4 敏感性分析 为评估单项研究的影响、分析淋巴结清扫数量的异质性,我们进行了敏感性分析,剔除单项研究后,统计学结果显示,总的WMD与95%CI结果相似。因此说明结论相对可靠。

3 讨 论

随着精准微创手术时代的到来,近年,机器人胃切除术中应用ICG近红外荧光成像技术成为新的探索。本研究结果显示,ICG近红外荧光成像引导下的机器人胃癌根治术可清扫更多的淋巴结,并缩短手术时间,术中失血量、术后并发症发生率与无ICG引导的机器人胃癌根治术相似,这表明机器人胃癌根治术中应用ICG近红外荧光成像引导淋巴结清扫具有较好的安全性与有效性。

目前有多项关于腹腔镜胃癌手术中应用ICG近红外荧光成像的研究[27-28],我们认为,讨论ICG近红外荧光成像在机器人胃癌手术中的应用也很有必要。自2002年Hashizume等[29]首次报道达芬奇机器人胃癌根治术以来,机器人胃切除术越来越受欢迎。达芬奇机器人手术系统由于去除手颤,并具有三维放大视野及操作灵活、精确、稳定等优势更加有助于淋巴结清扫[30-32]。机器人手术虽具有优势,但也存在一定的局限性,如缺乏触觉反馈。作为达芬奇机器人手术系统的一部分,荧光成像技术有助于克服缺乏触觉反馈的问题,并提高安全性。Cianchi等[5]、Pan等[33]的研究也证实了机器人手术在根治性胃切除淋巴结清扫术中的优势。

本研究中ICG近红外荧光成像引导下检出的淋巴结数量更多(WMD=8.80,95%CI:4.37～13.22,P=0.001),可能归因于两个方面:首先,ICG具有近红外吸收与发射荧光的特性[34],在近红外荧光模式下可清晰定位胃周淋巴结及边界,在其引导下进行淋巴结清扫,增加了术中淋巴结清扫数量[11,19]。第二,ICG近红外荧光成像具有极高的灵敏度,即使微小的淋巴结也可识别[18,35],并且较长的近红外波长能更好地穿透、识别脂肪组织内的淋巴结,从而清扫更多的淋巴结。最近发表的一项研究发现,ICG荧光对于转移性淋巴结识别的准确性、灵敏度、特异性低于90%[22]。这表明使用ICG荧光成像检测淋巴结时,可能存在假阴性的可能,一定程度上与淋巴结被大量癌细胞浸润或淋巴管被癌栓阻塞导致阳性淋巴结不能显影有关[36]。虽然ICG有其局限性,但仍具有一定的指导作用。既往研究发现,充分的淋巴结清扫与胃癌患者更好的长期生存有关[37-39]。因此,ICG引导下的机器人胃切除术可能预后更好。本Meta分析中纳入的文章缺乏长期随访内容,未来需要通过更多、更高质量的长期生存证据进一步证实。

术中失血量、手术时间、术后并发症是评估手术安全性的重要因素。本Meta分析结果显示,ICG组手术时间短于非ICG组,两组术中出血量相似。Herrera-Almario等发现[19],ICG的应用及红外荧光评估的时间较短,对总的手术时间影响不大。Romanzi等[40]也发现,对于使用荧光淋巴管造影造成的手术时间的延长可以忽略不计。ICG组缩短手术时间的原因可能是:外科医生可通过移动手指在三维普通光成像与近红外成像之间轻松切换,在ICG近红外成像的实时指导下能快速定位肿瘤。此外,由于ICG被淋巴系统吸收并与白蛋白结合,可在淋巴结清扫过程中对淋巴引流途径进行清晰显影,并根据不同组织的摄取率,有效区分淋巴组织与血管、胰腺等器官组织,从而在淋巴结清扫过程中避免损伤淋巴结、血管及邻近器官组织,减少术中不必要的出血[30-31],尤其在清扫幽门下淋巴结这一具有挑战性的操作时;此外,在复杂的机器人手术中,即使少量出血也容易影响手术视野,导致止血操作更加频繁,更少的出血能使手术进程更加顺利,手术时间也会相应缩短。本研究结果显示,两组并发症发生率差异无统计学意义。上述均表明ICG荧光成像技术应用于机器人胃癌根治术中是安全、可行的。

本研究的局限性:(1)本文纳入的文献3篇为前瞻性研究,2篇为回顾性临床研究,与前瞻性研究相比,回顾性研究的结果并不那么令人信服。(2)淋巴结清扫总数方面的异质性显著,这一结果主要归因于选择偏差、回顾性研究的固有缺陷及术者技术。因纳入文章较少,无法进行亚组分析。(3)部分文献病例数较少,可能影响了两组比较的可靠性。(4)因文献研究时间均为近年,缺少术后长期肿瘤学结果的相关数据,这也是我们将来进一步研究的重点。

本Meta分析表明,ICG近红外荧光成像引导的机器人胃癌根治术是安全、有效的,可有效增加淋巴结清扫数量,缩短手术时间,且不会增加术中失血与术后并发症。由于本研究纳入的文献数量及质量有限,因此需要更多高质量的证据,尤其是大样本、具有远期疗效分析的前瞻性随机对照研究。