间歇性禁食对肥胖症的研究进展

赵琳，李琰华

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第二医院全科医学科，浙江杭州 310005

肥胖症是全球范围内日益严重的问题之一。据2020 年国家卫生健康委员会发布的报告显示，我国各年龄组居民的超重、肥胖率已超过50%[1]，肥胖症和相关代谢性疾病所产生的问题给社会带来沉重负担。医学界越来越关注创新疗法以应对肥胖症的病理和生理效应[2]。近年来，国内外在开发新的肥胖症治疗干预方式上取得较大进步，治疗干预方式主要包括生活方式干预、药物及手术治疗等[3]。间歇性禁食（intermittent fasting，IF）是一种在不同时间段内正常饮食和完全禁食交替进行的饮食模式，针对IF的机制研究及应用效果已成为国内外学者关注的热点。研究发现IF 不仅减轻患者体质量，延缓糖尿病、心血管疾病的发生发展，还对神经退行性脑病、癌症等疾病产生有利效果[4]。本文将介绍IF 的常见形式，阐述IF 对肥胖症的影响，讨论其在现代生活方式中的可行性，为肥胖症的防治提供新思路。

1 间歇性禁食

1.1 IF 及其常见形式

IF 通过减轻体质量，减少肥胖对人体造成的健康危害。与传统减肥方法相比，IF 并非单纯限制能量摄入，而是在特定的进餐时间内摄入能量。作为一种新兴减肥方法，IF 主要有两种形式，包括间歇性能量限制（intermittent energy restriction，IER）和时间限制性禁食（time restricted feeding，TRF）。IER又称作周期性禁食，是一种更为常见的IF 模式。IER是指短期的大量能量限制（75%～100%）与正常饮食交替进行[5]。IER 通过减少能量摄入，促使体质量下降，是一种进食和禁食不断交替进行的饮食干预方式。例如5∶2 饮食方案，即一周内5d 自由饮食，连续或非连续2d 内摄入的热量仅占正常所需的1/4～1/3，也可称作每周两次禁食[6]。隔日禁食（alternate day fasting，ADF）是IER 的特殊形式，即在固定时期内，一个禁食日与一个进食日交替进行的方式[7]。IER 可减少代谢补偿反应，如“静止能量消耗”的补偿性减少[8]。既往研究表明，IER 在不影响减重效果的情况下，增加个体的依从性[9]。

TRF 是在昼夜节律背景下产生的一种每日禁食模式，昼夜节律由每日明暗交替变化所引导。大多数物种在白天有食物时储存能量（进食期），在一天的其余时间（禁食期）消耗能量，进食和禁食的交替循环被称为“禁食生理学”。禁食生理学随着进食时间的限制被更早地触发，达到增加能量消耗的目的[7]。Lundell 等[10]研究发现，TRF 通过改变脂质和氨基酸代谢物的节律性改善代谢，而不扰乱时钟基因的表达。TRF 要求所有的能量摄入需在一天中的特定时间段内完成，通常限制在8～10h 或更短的时间内。最常见的是16∶8 饮食，即一天内所有的能量摄入控制在8h 内，其余16h 不再摄入任何热量[11]。

1.2 IF 的作用机制

1963 年，Randle 等[12]提出进食和禁食期间能量代谢的“葡萄糖-脂肪酸循环”理论，阐述葡萄糖和脂肪酸存在的竞争氧化现象。进食-禁食循环包括四个阶段，即进食状态、吸收后状态/早期禁食状态、禁食状态及饥饿或长期禁食状态[13]。葡萄糖是大多数组织的主要能量来源。进食后，葡萄糖转化为能量，脂肪则作为三酰甘油储存在脂肪组织中。在长期禁食期间，发生从肝源性葡萄糖到脂肪细胞源性酮体的“代谢转换”[4]。酮体在禁食期间成为许多组织，特别是大脑的主要能量来源；同时酮体具有信号传导功能，包括转录因子的激活，如环磷酸腺苷反应元件结合蛋白和核因子κB 及脑源性神经营养因子等[14]。研究发现，诱导代谢转换的IF 将代谢从脂质/胆固醇合成、脂肪储存转移至通过脂肪酸氧化和脂肪酸衍生的酮体消耗脂肪，同时保持肌肉的质量和功能[14]。

研究表明，IF 遏制肥胖的机制可能与增加能量消耗和促进产热有关[15]。白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）的功能性褐变是近年来发现的，其是促进机体内脂肪代谢的重要途径之一[16]。Li 等[16]研究发现，ADF 可使肥胖小鼠能量消耗增加、体质量减轻、腹股沟WAT 中葡萄糖转运体4 的mRNA 表达升高、WAT 褐变增强等。将ADF 干预后小鼠的肠道菌群移植至肠道菌群清除后小鼠体内，同样可观察到WAT 褐变增强、产热增加现象。上述研究证实，IF 可通过重塑肠道菌群，诱导WAT褐变。Kim 等[17]研究发现，IF 诱导的血管内皮生长因子在WAT 中增加引起代谢改变和脂肪降低，而血管内皮生长因子的增加又引起M2 型巨噬细胞活性及产热增加。

在禁食期间，一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）与三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）比例增加，导致AMP 活化蛋白激酶被激活，AMP活化蛋白激酶可增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α 的表达，抑制多条合成代谢途径，刺激分解代谢反应自噬，消除受损的蛋白质和细胞器，改善线粒体功能[18]。另有研究发现，TRF 可通过激活去乙酰化酶，增强昼夜节律基因的表达，而去乙酰化酶与肠道菌群丰度呈正相关[19]。表明TRF可调节与肠道菌群相关的昼夜节律，防治肥胖及糖脂代谢紊乱。此外，IF 还可通过增强脂滴包被蛋白5的mRNA 表达，促进脂肪酸氧化，减轻细胞氧化应激损伤[20]。

另外，IF 可触发动物进化导致的具有保守性、适应性等特点的细胞反应，以改善和保护机体状态，包括改善血糖血脂代谢、增强应激抵抗力、抑制炎症、增强抗氧化及代谢应激的内在防御、增强DNA修复、促进自噬等[21]。这一系列细胞反应共同引导、改善机体状态。

2 间歇性禁食对肥胖的影响

肥胖是世界性健康问题，已被世界卫生组织定义为一种疾病，并成为全世界公共卫生健康的焦点[9]。肥胖主要是由过多的脂肪引起的，可诱发多种代谢性疾病，包括原发性高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病和卒中等。现已证实，IER 和TRF 均可促进体质量下降。越来越多的动物研究表明，IF 可减少饮食引起的肥胖小鼠体质量增加。Kim 等[22]研究发现，2∶1 等热量IF（包括2 个进食日和1 个禁食日）方案引起高脂血症小鼠体质量大幅下降，减少21%的热量摄入。结果显示，体质量减轻减少的是脂肪质量，而并未影响肌肉质量。表明等热量IF 有可能是通过消除脂肪质量而非破坏肌肉来达到减轻体质量的目的。Olsen 等[23]研究证明，TRF 可限制肥胖大鼠体质量增加。此外，用TRF 方案处理幼年大鼠，在总热量摄入未减少的情况下，IF 可抑制高脂肪饮食引起的体质量增加。这可能与瘦素的表达明显受到禁食和进食周期的调节有关。一项荟萃分析表明，ADF 可降低超重和肥胖成人的体质量指数、体质量、腰围和总胆固醇含量[24]。

2.1 IF 改善新陈代谢

IF 对代谢的影响主要集中在葡萄糖和脂质的平衡上，具体表现为胰岛素敏感性和葡萄糖耐量的改善。Liu 等[25]在对高脂肪饮食喂养小鼠进行的为期8周的IF 治疗研究中发现，给予IF 干预小鼠的体脂肪含量和葡萄糖耐量均得到明显改善。Wu 等[26]研究发现，将每日食物摄入限制在8～10h 内，可显著降低超重/肥胖成年人的体质量指数，改善其糖耐量；同时，这种干预也减少患有代谢综合征人群的腹部肥胖[27]。Gabel 等[28]研究表明，4h 和6h 的TRF 方案有助于受试者体质量、脂肪质量、氧化应激标志物、空腹胰岛素的减少，改善胰岛素敏感性。短期6h 早期TRF（指在1d 的早期消耗所有的热量）干预降低超重成人的24h 平均血糖水平。在有2 型糖尿病患病风险的男性中，早期TRF 可在体质量未减轻的情况下，提高其胰岛素敏感性，改善氧化应激状态，降低血压[29]。同样，在体质量或脂肪质量未减少的情况下，IF 可改善遗传性肥胖小鼠的葡萄糖耐量[30]。

2.2 IF 可减少炎症的发生

研究发现，长期48h 禁食循环周期可促使造血干细胞更新和再生，并降低循环中胰岛素样生长因子-1 水平，表明禁食和再进食的周期可改变渗透至周围组织中的循环免疫细胞的数量和组成，并导致免疫系统重置[31]。Saslow 等[32]研究发现，IF 可使肥胖人群的促炎细胞因子水平显著降低，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β 和IL-6 等。在一项横断面研究中发现，长时间IF 可降低健康人群IL-6 和TNF-α 水平的57%～78%，降低外周血免疫细胞（白细胞、单核细胞、粒细胞和淋巴细胞）数量的14.1%～29.3%[33]。研究表明，啮齿动物的间歇性热量限制显著降低循环和脂肪组织中的IL-6、TNF-α、胰岛素样生长因子-1 及瘦素水平[32]。研究证明，禁食和IF 方式可降低瘦素水平，并纠正与衰老和其他瘦素信号失调特征相关的免疫缺陷，包括肥胖、代谢综合征和自身免疫等[34]。

2.3 IF 可改善肠道菌群

近年来研究发现，IF 在治疗肥胖等代谢性疾病的同时，其干预对象的肠道菌群也得以改善。与正常进食的对照组相比，IF 可增加肠道菌群的多样性。通过对老年前期肥胖大鼠肠道菌群的研究，容祖华等[35]发现，IF 可增加螺杆菌科、植物乳杆菌YS2、RF32 的相对丰度，减少乳杆菌属、韦荣球菌科、罗氏菌属及RF39 等的相对丰度。Wang 等[36]研究发现，IF 可通过增加乳杆菌和双歧杆菌等有益菌属的相对丰度，减少螺杆菌的相对丰度，调节肥胖小鼠的肠道菌群。在一项针对高脂饮食诱导的肥胖小鼠研究中，与正常饮食喂养的对照组相比，ADF 喂养的小鼠表现出明显的肠道微生物群组成的变化和代谢改善[37]。综上所述，IF 可通过调节肠道菌群的多样性及相对丰度，从而改善代谢水平和免疫健康。

3 间歇性禁食在现代生活方式中的可行性

既往研究证实，IF 已成为一项经济、有效、可行的减重措施。不同方式的IF 都会产生轻度至中度的体质量减轻，比基线体质量减轻1%～8%[38]。不仅是成年肥胖症患者，IF 对青少年肥胖症患者同样有降低体质量指数和心血管疾病患病风险的作用[31]。就安全性而言，ADF 和TRE 不增加患者便秘、腹泻、恶心、口干、口臭、易怒、疲劳或头晕的频率，说明IF 通常是安全的。此外，由于IF 与自然昼夜节律相关，它可能是一种更符合生理作息的饮食方式。尽管IF 对代谢健康有诸多益处，但由于受试者在治疗过程中存在依从性不高等情况，这种饮食方式在日常生活中是否可行仍值得商榷。为改善受试者饮食行为的依从性，建议在医务人员专业指导下采用个性化IF 方案。研究表明，良好的社会支持及有计划的交替安排持续期、间隔期可有效增强患者的自我管理能力[8]。然而，由于对现代生活方式中IF 可行性的研究很少，需要更进一步的研究加以证实，更多地关注IF 及与个人的社会影响、环境和独特的生理学等相关因素。

4 小结与展望

综上所述，IF 对肥胖症有积极作用，可减少胰岛素抵抗，有效转换瘦素和脂肪素之间的水平。多项研究表明，IF 对诸多疾病有广泛益处，包括肥胖、2 型糖尿病、高血压及心血管疾病等。尽管有大量的动物实验数据作为支撑，但目前仍缺乏大型临床对照试验对IF 的最佳方式（禁食时长、频率）、适用人群及不同IF 方案在治疗肥胖症的风险和效益比的进一步研究阐明，需要进行长期的随访研究以评估其作为一种永久性生活方式的疗效。