基于动态局部一致性研究终末期肾病患者自发脑活动的变化

苏 航,罗诏耀,王 慧,何荣华,任转琴,张 坤,田宏哲,欧阳远朔,李海宁,张宇辰

(1.西安交通大学第一附属医院核医学科,陕西西安 710061;2.宝鸡市中心医院放射科,陕西宝鸡 721008;3.西安交通大学医学部基础医学院人体解剖与组织胚胎学系,陕西西安 710061)

终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)是指各种慢性肾脏疾病发展到永久丧失90%正常肾功能的终末阶段[1]。维持性血液透析的ESRD 患者存在记忆、执行、语言缺陷的比例达85%[2],在ESRD人群中,伴有认知障碍的患者比例达27%～62%[3],这可能会影响ESRD 患者治疗的依从性,从而影响治疗的疗效。已有研究通过局部一致性(regional homogeneity,Re Ho)算法发现,ESRD 患者出现异常的大脑活动主要分布在与记忆和认知相关的皮质[4]。但是在面对内部和外部刺激时,大脑需要在多个时间尺度动态的整合与协调神经活动做出反应[5]。使用静态指标研究大脑自发活动忽略了其在时间维度上的动态变化。动态局部一致性(dynamic regional homogeneity,d Re Ho)算法已被证实能更好地研究异常脑区的脑活动动态变化,目前已应用于精神分裂症、阿尔兹海默症和抑郁症等疾病的研究中,且发现了动态特征的异常。然而,ESRD 患者d Re Ho的变化尚未见相关研究报道[6]。因此,本研究利用静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-f MRI)技术和dRe Ho算法评估ESRD 患者异常神经活动的动态变化,探索异常脑功能变化与认知障碍的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2019年3月至2021年7月于宝鸡市中心医院就诊的ESRD 患者(ESRD 组)26例,年龄29～66岁,平均(48.69±10.29)岁;受教育年限3～21年,平均(11.42±3.77)年。入组标准:①满足美国肾脏病学会的终末期肾病诊断标准,并均经规律性血液透析治疗,治疗时间3个月以上;②右利手;③既往无手术、外伤史;④既往肾活检结果为原发性肾小球肾炎及肾间质性疾病;⑤无磁共振检查禁忌证。同时招募健康志愿者26 名作为对照组(healthy controls,HC),年龄38～64岁,平均(52.88±6.86)岁;受教育年限10～18年,平均(12.42±1.79)年。入组标准:①年龄29～66岁,右利手;②既往身心健康;③无磁共振检查禁忌证。本研究经伦理委员会批准并获得了受检者的知情同意书。

1.2 仪器与方法

采用GE公司Discovery MR750 3.0T(Milwaukee,USA)扫描仪及配套的8 通道头颈联合线圈。序列如下:①常规头颅T2WI序列;②T1加权三维颅脑容积 (T1-weighted 3-dimensional brain volume,T13D-BRAVO)成像:TE=3.2 ms,TR=8.2 ms,翻转角(Flipped angle,FA)=15°,矩阵=256×256,层厚=1 mm,层数=140;③rs-f MRI成像:采用对血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent,BOLD)信号敏感的梯度回波平面成像:TE=50 ms,TR=2 000 ms,FA=90°,视野(field of view,FOV)=240 mm×240 mm,矩阵=64×64,体素大小=3 mm×3 mm×3 mm,层数=45,层厚=3 mm,层间距=0 mm。每次扫描包括200个功能体积。扫描前先完成听觉词语学习测试-华山版(auditory verbal learning test Huashan version,AVLT-H)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、连线测试-A(trail making test-A,TMT-A)、贝克焦虑量表(Beck anxiety inventory,BAI)、贝克抑郁量表(Beck depression inventory,BDI)和匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)。

1.3 图像处理

使用基于MATLAB R2018a 的DPABI(data processing&analysis for brain imaging_V4.1)和SPM12(statistical parametric mapping,SPM)软件进行图像处理。流程如下:①前10 个时间点的BOLD图像被剔除,以确保数据采集是在磁场达到稳定及被试适应扫描环境的情况下进行的;②BOLD 图像进行时间层校正,消除隔层扫描出现的时间相位差;③头动校正,头动大于3 mm、旋转大于3°的受检者被去除;④空间标准化,体素大小3 mm×3 mm×3 mm;⑤回归脑脊液、白质等信号;⑥以0.01～0.08 Hz进行低频滤波和去线性漂移。

1.4 dReHo指标的计算

基于滑动时间窗方法,使用DPABI的时域动态分析(temporal dynamic analysis,TDA)计算dRe Ho值。参考以往研究[7],设置最优窗宽30 TR,步长2TR。计算各时间窗的Re Ho 值,最终得到81 幅Re Ho脑图。接着,为了刻画Re Ho的动态特征,计算各Re Ho值的标准差(standard deviation,SD),最后获得每个被试的标准化d Re Ho图并进行平滑处理(FWHM=6 mm)。

1.5 统计学处理

采用SPSS 25.0软件对ESRD组和HC组的一般资料、临床量表及rs-f MRI数据进行统计学分析。两组间的性别比较采用χ2检验,其他比较采用两独立样本t检验和Wilcoxon两样本秩和检验。对ESRD 组和HC组的d Re Ho值采用双样本t检验,回归年龄、性别及受教育程度,得到两组间具有dRe Ho值差异的脑区,采用无阈值聚类增强(threshold-free cluster enhancement,TFCE)和置换检验(permutation test)进行多重检验校正,置换次数5 000 次。采用Pearson(服从双变量正态分布的计量资料)和Spearman(不服从双变量正态分布的计量资料)相关性分析对两组间具有统计学差异的d Re Ho值和量表做相关性分析。P＜0.05表示差异或相关性具有统计学意义。

2 结 果

2.1 ESRD组和HC组基本资料与量表得分比较

两组受试者性别、年龄、受教育年限、再认得分(recognition score,REC-S)、BAI评分差异均无统计学意义(P均＞0.05),两组瞬时记忆得分(immediate recall total score,IR-S)、短期延迟记忆得分(short-term delayed recall score,SR-S)、长期延迟记忆得分(longterm delayed recall score,LR-S)、TMT-A、MoCA、BDI、PSQI评分差异均有统计学意义(P均＜0.05,表1)。

表1 ESRD组及健康对照组人口统计学及临床特征的比较Tab.1 Demographic and clinical data in ESRD and HC groups

2.2 ESRD组和HC组d ReHo分析结果

与HC组相比,ESRD 组双侧缘上回、左侧岛叶、左侧中央后回、左侧壳核d Re Ho值降低(P＜0.05,TFCE校正)(表2,图1)。

图1 ESRD组与HC组dReHo存在差异的脑区Fig.1 Brain regions of dRe Ho differences between ESRD and HC groups

表2 与对照组相比ESRD组dReHo异常的脑区Tab.2 Abnormal brain regions of d Re Ho in ESRD group compared with HC group

2.3 相关性分析结果

d Re Ho与ESRD 患者临床量表得分的相关性分析显示,ESRD 组左侧缘上回(r=-0.534,P=0.005)、左侧岛叶(r=-0.422,P=0.032)的d Re-Ho值与LR-S评分呈负相关(图2A,图2B),ESRD组左侧缘上回的d Re Ho 值与SR-S 评分呈负相关(r=-0.468,P=0.016)(图2C)。ESRD 组异常脑区的dRe Ho值与其余量表评分均无相关性。

图2 ESRD组异常脑区dReHo与LR-S,SR-S评分的相关性分析Fig.2 Correlation of d Re Ho with scores of LR-S and SR-S in ESRD group

3 讨 论

本研究使用动态局部一致性的方法探索ESRD患者大脑自发神经活动。结果显示,与HC 组相比,ESRD组存在dRe Ho值异常的脑区,部分脑区d Re Ho值和与记忆功能评价相关的量表得分存在明显的负相关,提示ESRD 患者多区域局部神经元之间的动态协调整合能力减弱,并进一步影响患者的认知功能。这些异常结果为ESRD 患者认知功能评估提供了新的客观影像学依据。

缘上回与中央后回是顶叶的重要组成部分,左侧缘上回包含韦尼克区的部分区域,属于左侧额顶网络,与视觉空间注意、语音语义、工作记忆和注意转移等功能密切相关[8]。左侧中央后回主要参与躯体感觉,属于感觉运动网络[9]。一项使用Re Ho算法的静息态功能磁共振研究发现,与未进行血液透析的ESRD患者相比,长期维持性血液透析的ESRD 患者表现出缘上回、中央后回的大脑自发神经活动异常,作者推测可能与血清肌酐、尿素水平和透析持续时间相关,上述多种因素的共同作用进一步促使ESRD患者认知功能受损[10],与本研究结果一致。该研究反映了ESRD患者大脑活动的静态特征,表明缘上回和中央后回可能与患者认知功能损伤存在潜在关联,但是,使用静态分析方法得出的结果,并不能完全反映患者真实的脑功能活动,因为忽略了脑功能的动态特征,存在一定局限性。本研究中运用动态分析方法发现ESRD组双侧缘上回与左侧中央后回的dRe Ho值明显降低,在静态分析的基础上,捕捉到了不同的时间尺度上大脑活动的动态特征,结果更具鲁棒性。

在本研究的结果中,d Re Ho值降低的脑区还有左侧岛叶和左侧壳核。岛叶与情绪和长期记忆处理相关[11]。郭建新等[12]采用体素镜像同伦连接方法发现,与健康人相比,ESRD 患者功能连接弥漫性降低,包括双侧中央后回、岛叶、顶下小叶、颞上回等多个与认知密切相关的脑区。LI等[13]采用基于体素的形态学分析方法发现,ESRD 患者存在多个脑区灰质体积弥漫性减低,其中包括了左侧岛叶。上述研究提示,ESRD 患者存在岛叶的结构和功能损伤,在一定程度上支持了本研究结果。听觉词语学习测试-华山版被广泛应用于ESRD 患者认知功能障碍的筛查,它在一定程度上可以评价被试者的认知功能。本研究结果显示,ESRD 组SR-S评分与LR-S 明显低于对照组,并且ESRD 组左侧岛叶、左侧缘上回dRe Ho值降低与LR-S 评分呈负相关,左侧缘上回dRe Ho值降低与SR-S评分呈负相关,进一步表明ESRD 患者左侧岛叶与左侧缘上回局部一致性的动态特征可能与患者出现认知障碍的神经机制有关。

根据经典的感觉运动通路,壳核在运动协作、认知转换、学习和记忆任务等方面起到了关键作用[14-16]。而在ESRD 患者并发认知障碍时,壳核更是基底节部位整体协调性明显降低的核团。DING等[17]采用基于体素的形态学分析方法和基于种子点的分析方法揭示了ESRD 患者在静息状态下壳核体积的异常及功能连接模式的下降,发现壳核-运动辅助区功能连接下降与感觉运动异常有关,推测壳核与ESRD 患者认知功能具有潜在联系。PENG 等[18]的研究进一步证实了壳核的功能减退促进了认知损伤的发展。在本研究结果中,左侧壳核的dRe Ho值明显降低,提示该区域自发神经活动一致性及脑功能受损,此结果与先前的研究结果一致。由此推测,d Re Ho算法可被用来进一步研究壳核功能异常介导的认知损伤的神经病理学机制。

本研究的局限性:第一,研究为横断面设计,没有纵向研究血液透析对ESRD 患者认识功能改善的疗效评估,今后将进一步开展相关研究;第二,本研究的样本量相对较小,以后需要继续积累ESRD 患者数据,进一步验证本研究结果。

总之,动态局部一致性指标不仅为研究ESRD患者认知损伤的机制提供了新的手段,而且可为ESRD 患者的认知功能评估从影像学角度提供新的依据。