奥希替尼辅助培美曲塞、顺铂治疗EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性

夏新叶 王启鸣 王雯

（1.开封市肿瘤医院放疗科，河南 开封 475400；2.河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南 郑州 450000；3.河南省肿瘤医院放疗科，河南 郑州 450000）

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）属于原发性肺癌，占肺癌患者80%[1]。早期 NSCLC 无特异性的临床症状，大多数NSCLC 患者在确诊时已处于中晚期，发生局部转移，具有无法手术治疗的局限性，整体疗效不佳。对于失去手术机会的晚期NSCLC 患者，化疗是首选治疗方法。培美曲塞为多靶点抗病毒药物，可抑制多种酶生物活性，有效控制肿瘤细胞发育，且毒副反应较小[2]。顺铂可有效抑制肿瘤细胞的快速增殖，控制疾病的进展[3]。培美曲塞与顺铂联用是晚期NSCLC 常用的化疗方案，可有效抑制肿瘤的进展，但对部分患者疗效一般，尤其是对于表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性的晚期NSCLC 患者，培美曲塞与顺铂化疗的敏感性较低，疗效有限[4]。奥希替尼是新一代的EGFR 受体酪氨酸激酶的抑制剂，是一种新的靶向治疗药物，可有效抑制肿瘤相关血管生成和控制肿瘤生长，用于EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者，疗效显著，不良反应少[5]。本研究选择我院2018 年3 月至2020 年4 月收治的EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者82 例为研究对象，探讨奥希替尼辅助培美曲塞、顺铂治疗的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经我院伦理委员会审核批准，回顾性选取我院2018 年3 月至2020 年4 月收治的EGFR突变阳性晚期NSCLC 患者82 例，依据治疗方案不同，分为化疗组（n=41）和靶向治疗组（n=41）。化疗组男27 例，女14 例；平均年龄58.73±3.17岁；临床分期：IIIa 期15 例，IIIb 期12 例，IV 期14 例。靶向治疗组男25 例，女16 例；平均年龄59.27±3.32 岁；临床分期：IIIa 期17 例，IIIb 期13 例，IV 期11 例。两组一般资料均衡可比（P＞0.05）。

纳入标准：（1）经影像学、病理学检查均符合晚期NSCLC 的诊断标准；q-PCR 证实EGFR均突变呈阳性；（2）预计存活期＞3 m；（3）均失去外科手术切除治疗机会；（4）患者同意采用本研究药物治疗方案，并签署同意书；排除标准：（1）心、肝、肾等重要脏器功能异常：（2）伴有严重心血管疾病、凝血功能异常；（3）哺乳期或妊娠期女性患者；（4）对本研治疗药物耐受性差的患者；（5）依从性差，中途退出研究的患者。

1.2 方法

化疗和靶向治疗前，结合患者身体情况，均调节患者的免疫功能、补充一定量的维生素，给予营养支持，使其身体条件达到靶向治疗、化疗的条件。

化疗组：采用采用培美曲塞、顺铂化疗。化疗周期开始后：第1 d，给予培美曲塞（生产厂家：德州德药制药有限公司，批准文号：H20080230，药品规格：500 mg·瓶-1）治疗，药物剂量：500 mg·m-2，静脉滴注给药；第1～3 d，给予顺铂（生产厂家：云南生物谷药业股份有限公司，批准文号：H20043889，药品规格：10 mg×5 瓶·盒-1，10 mL：10 mg），药物剂量：75 mg·m-2，Qd。1 个疗程共21 d，根据患者的耐受情况，治疗4～6 个疗程。

靶向治疗组：在化疗组治疗的基础上辅助奥希替尼靶向治疗。培美曲塞、顺铂化疗方案与化疗组相同。化疗周期开始后，给予甲磺酸奥希替尼（生产厂家：AstraZeneca AB，注册证号：H20170167，药品规格：80 mg×30 片）口服治疗，药物剂量：80 mg·次-1，Qd。1 个疗程共21 d，根据患者的耐受情况，治疗4～6 个疗程。

均随访18 m。

1.3 观察指标

（1）疗效评估标准：疾病进展（Disease progression，PD）：治疗后，靶病灶直径增大＞20%，出现1 个或多个新发的肿瘤病灶；疾病稳定（Stable disease，SD）：介于部分缓解（Partial remission，PR）、PD 两者之间；PR：靶病灶直径缩小＞30%，未出现新发病灶持续时间＞1 m；完全缓解（Complete remission，CR）：靶病灶消失，持续时间＞1 m。总有效率（Overall response rate，RR）=PR+CR；疾病控制率（Disease control rate，DCR）=PR+CR+SD。对比两组总有效率、疾病控制率。（2）血管生成指标和T 淋巴细胞亚群。治疗前后，抽取两组肘静脉血2 mL，3000 r·min-1离心取上血清，以化学发光数字成像分析仪测定细胞质胸苷激酶（Thymidine kinase，TK1），以酶联免疫吸附试验检测血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）；采用流式细胞仪测分化决定族抗原 4 阳性（Cluster of differentiation 4+，CD4+）、CD8+，计算CD4+/CD8+比值；（3）毒副反应。治疗过程中，比较两组发生的肝功能异常、白细胞数减少、骨髓抑制、胃肠道反应等毒副反应；（4）生存率。随访18 m，对比两组6 m、12 m、18 m 生存率；（5）生存质量。治疗前后，采用卡氏生存质量评分（Karnofsky performance scale，KPS）评估两组患者的生存质量，KPS 分数为0～100 分，得分越低表示身体承受能力越差，健康恢复情况不佳。KPS评分＞80 分：生活自理KPS 评分50～80 分：生活半自理；KPS 评分＜50 分：生活不能自理，需依赖他人。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 总有效率、疾病控制率

靶向治疗组RR（41.46%）和DCR（60.98%）均高于化疗组（19.51%、39.02%）（P＜0.05）。见表1。

表1 两组总有效率、疾病控制率比较（n（%），n=41）

2.2 血管生成指标、T 淋巴细胞亚群

治疗前，两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值、TK1、VEGF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组CD4+、CD4+/CD8+比值高于治疗前，CD8+、TK1、VEGF 水平低于治疗前（P＜0.05），且靶向治疗组CD4+、CD4+/CD8+高于化疗组，CD8+、TK1、VEGF 水平低于化疗组（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前和治疗后两组血管生成指标、T 淋巴细胞亚群比较（，n=41）

表2 治疗前和治疗后两组血管生成指标、T 淋巴细胞亚群比较（，n=41）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与化疗组比较，*P＜0.05。

2.3 毒副反应

治疗过程中，两组各种毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组毒副反应比较（n（%），n=41）

2.4 生存率

治疗后6 m，两组生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后12 m 和18 m，靶向治疗组生存率高于化疗组（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗后不同时间段两组生存率比较（n（%），n=41）

2.5 KPS 评分

治疗后，两组KPS 评分均高于治疗前（P＜0.05），且靶向治疗组KPS 评分高于化疗组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组KPS 评分比较（，n=41）

表5 两组KPS 评分比较（，n=41）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与化疗组比较，*P＜0.05。

3 讨论

有研究发现，培美曲塞具有抑制NSCLC、大细胞癌、腺癌等肿瘤细胞生长、发育作用，临床效果已得临床认可[6-7]。培美曲塞联合顺铂用于晚期NSCLC 化疗，疗效显著。但对于EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者，仅采用培美曲塞联合顺铂化疗，疗效有限，且化疗几个周期后易产生耐药性[8]。奥希替尼作为一种新型的靶向治疗药物，用于治疗EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者的疗效显著[9]。本研究结果表明，治疗后，靶向治疗组RR 和DCR 高于化疗组，靶向治疗组CD4+、CD4+/CD8+比值高于化疗组，CD8+低于化疗组，提示奥希替尼辅助培美曲塞、顺铂治疗EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者可提升疗效，改善患者免疫功能。分析认为奥希替尼中的丙烯酰胺基可与EGFR 中的ATP 相结合，形成稳定的共价键，进而抑制肺癌细胞的快速增殖，且可增加化疗药物敏感性，化疗药物培美曲塞可有效抑制癌细胞相关遗传物质的合成功能，使癌细胞的增殖处于停滞状态，起到抑制癌细胞增殖的作用。顺铂则具有杀死癌细胞 DNA 的功能，抑制癌细胞增殖，三种药物联用具有协同、增效的作用[10]。TK1 在肿瘤细胞复制过程中起着关键作用，可作为反映机体肿瘤细胞状态的重要指标[11]。VEGF 为血管内皮生长因子，其活性较高，可促使肿瘤细胞发生转移和侵袭，且在肿瘤细胞侵袭能力、发育速度起着关键性作用[12]。本研究证实，治疗后，靶向治疗组TK1、VEGF 指标低于化疗组，提示奥希替尼辅助培美曲塞、顺铂治疗EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者可降低TK1、VEGF 水平，抑制肿瘤细胞增殖。分析认为奥希替尼可高效作用于靶病灶，降低血脑屏障通透性，抑制大分子物质血浆蛋白通过，从而调节患者血清因子水平。进一步研究发现，治疗后12 m 和18 m，靶向治疗组生存率高于化疗组，靶向治疗组KPS 评分高于化疗组，可能与奥希替尼辅助培美曲塞、顺铂治疗EGFR 突变阳性晚期NSCLC 具有协同抗癌作用有关，有利于延缓病情发展，提高癌症患者的生存质量，提高较远期的生存率。本研究两组各种毒副反应发生率比较，差异无统计学意义。表明奥希替尼靶向药物具有较高安全性。

综上，奥希替尼辅助培美曲塞、顺铂治疗EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者可有效提高患者总有效率、疾病控制率，能调节机体的免疫功能，提高患者的生存质量和较远期的生存率，改善患者的临床预后。