利格列汀联合贝那鲁肽治疗T2DM 对糖脂代谢及骨代谢的影响

马露 余勤 郭向阳

（1.信阳职业技术学院附属医院内分泌科，河南 信阳 464000；2.郑州大学第一附属医院内分泌科，河南 郑州 450000；3.信阳市中心医院内分泌科，河南 信阳 464000）

调查数据表明，我国成人患糖尿病的发生率高达11.2%，其中超过90%为2型糖尿病（T2DM）。患者长期处在高血糖水平，可使机体多个器官发生慢性损害，进而危及患者生命健康[1]。T2DM 的发病机制与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗性降低时，可直接抑制脂肪酶活性，导致机体糖脂代谢紊乱，进而加快病情发展[2]。临床主要采取药物控制、饮食管理等方式控制病情发展，其中药物多以降糖药为主。二甲双胍是临床治疗T2DM 的首选药物，它通过抑制患者肝脏细胞中葡萄糖释放，加快葡萄糖利用率，以达到降糖作用；但需要配合其他药物联合使用，以控制病情发展[3]。贝那鲁肽是我国自主研发的新型降糖药物，可促进胰岛素分泌，进而达到控制病情发展的目的。利格列汀是一种新型二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂，其安全性、有效性已在临床上获得认可。有研究发现，利格列汀联合贝那鲁肽可明显改善T2DM 患者糖脂代谢、胰岛素抵抗情况[4]，但对T2DM 患者骨代谢的研究未见报道。鉴于此，本研究前瞻性选择我院收治的92 例T2DM 患者作为研究对象，并将其分为两组，主要探究利格列汀联合贝那鲁肽对T2DM 患者糖脂代谢、脂肪因子、骨代谢的影响，为治疗T2DM提供临床参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2021 年1 月至2022 年1 月我院收治的92 例T2DM 患者，按随机数字表法分组，分为对照组、联合组，各46 例。对照组：男27例，女19 例；年龄43～70（53.45±5.91）岁；体质量指数25～30（27.61±1.68）kg·m-2；病程1～7（4.76±1.03）y；基础疾病：高血压12 例，冠心病6 例。联合组：男30 例，女16 例；年龄40～71（52.92±6.35）岁；体质量指数23～31（27.31±2.11）kg·m-2；病程1～7（4.94±1.20）y；基础疾病：高血压15 例，冠心病4 例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经获得本院伦理委员会批准同意，患者或家属均签署知情同意书。纳入标准：参照《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中T2DM 诊断标准[5]，空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol·L-1、糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%；近14 d 内未接受其他药物治疗。排除标准：1 型糖尿病；原发性免疫缺陷疾病；甲状腺疾病；糖尿病酮酸中毒；支气管高敏反应；研究药物过敏或过敏体质；肠道疾病史；严重高血脂疾病；合并肾病、酒精性脂肪肝等糖尿病并发症；存在急性心肌梗死、脑卒中等不良心血管事件。剔除、脱落标准：入组后病情加重或需要接受其他药物治疗；中途退出或自愿退出本研究；治疗期间出现严重不良反应或并发症。

1.3 方法

两组均给予口服二甲双胍（北京太洋药业股份有限公司，国药准字20090050，规格0.5 g），0.5 g·次-1，2 次·d-1；根据患者情况均给予对症治疗。对照组给予贝那鲁肽注射液（上海仁会生物制药股份有限公司，国药准字S20160007，规格2.1 mL：4.2 mg）皮下注射，第1～4 d 给予0.6 mg·d-1，第5～7 d 调整一次剂量，2 w 内增加到1.2 mg·d-1（或达到耐受剂量）。联合组在对照组基础上接受口服利格列汀片（Boehringer Ingelheim International GmbH，国药准字HJ20130865，规格5 mg）治疗，5 mg·d-1。两组连续治疗4 m。

1.4 观察指标

1.4.1 血糖指标检测

在两组治疗前、治疗4 m 后，采集受试者空腹静脉血5 mL，离心取上清液，经葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG），经低压液相法检测糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）；并测定餐后2 h 血糖（2 h postprandial glucose，2 h PG）。

1.4.2 血脂指标检测

在两组治疗前、治疗4 m 后，采用MindrayBS-220 型全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Three acyl glycerin，TG）。

1.4.3 脂肪因子检测

在两组治疗前、治疗4 m 后，采用酶联免疫吸附法检测促泌素（Secretagogin，SCGN）、白脂素（Asprosin）、趋化素（Chemerin）、网膜素-1（Omentin-1）水平。

1.4.4 骨代谢指标检测

在两组治疗前、治疗4 m 后，采用电化学发光法检测Ⅰ型胶原羧基端肽β 特殊序列（β-crosslinked C-telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）、总Ⅰ型胶原氨基酸延长肽（Total procollagen type 1 amino-terminal propeptide，tP1NP）、N 端中段骨钙素（N-MID osteocalcin，N-MID）、25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin，25（OH）D]。

1.4.5 不良反应发生率统计

统计两组治疗期间不良反应情况，包括口干、恶心、乏力、腹泻、夜间低血糖。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0 软件分析处理数据，计数资料n（%）表示，χ2检验，计量资料表示，t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖指标

治疗前两组FPG、HbA1c、2 h PG 无统计学差异；治疗后，两组FPG、HbA1c、2 h PG 均较治疗前降低（P＜0.05），且联合组降低幅度大于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血糖指标比较(，n=46)

表1 两组治疗前后血糖指标比较(，n=46)

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05。

2.2 两组血脂指标

治疗前两组LDL-C、HDL-C、TC、TG 比较，差异无统计学意义；治疗后两组LDL-C、TC、TG较治疗前降低，联合组降低幅度大于对照组（P＜0.05）；治疗后两组HDL-C 较治疗前增加，联合组增加幅度大于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血脂指标比较(，n=46，mmol·L-1)

表2 两组治疗前后血脂指标比较(，n=46，mmol·L-1)

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05。

2.3 两组脂肪因子水平

治疗前两组SCGN、Asprosin、Chemerin、Omentin-1 水平比较，差异无统计学意义，治疗后两组SCGN、Omentin-1 较治疗前增加，联合组增加幅度大于对照组（P＜0.05）；治疗后两组Asprosin、Chemerin 较治疗前降低，联合组降低幅度大于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后脂肪因子水平比较(，n=46)

表3 两组治疗前后脂肪因子水平比较(，n=46)

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05。

2.4 两组治疗前后骨代谢指标

治疗前两组β-CTX、tP1NP、N-MID、25（OH）D 比较，差异无统计学意义。

治疗后两组t-P1NP、N-MID、25（OH）D 较治疗前增加，联合组增加幅度大于对照组（P＜0.05）；治疗后两组β-CTX 较治疗前降低，联合组降低幅度大于对照组（P＜0.05）。

见表4。

表4 比较两组治疗前后骨代谢(，n=46)

表4 比较两组治疗前后骨代谢(，n=46)

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05。

2.5 两组不良反应发生率

联合组治疗后出现口干、恶心各2 例，乏力1 例，腹泻3 例，不良反应发生率为17.39%（8/46）；对照组出现恶心、乏力、腹泻、夜间低血糖各1 例，口干各2 例，不良反应发生率为13.04%（6/46），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

3 讨论

本研究显示，治疗后联合组血糖指标、血脂指标改善幅度优于对照组，提示利格列汀联合贝那鲁肽可改善T2DM 患者糖脂代谢，这与夏冬等研究一致[4]。贝那鲁肽是为胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物，通过皮下在注射体内，可快速促进胰岛素合成和释放，改善胰岛素β 细胞功能，从而降低糖脂指标。利格列汀是一种剂量依赖性的降糖药物，通过抑制DPP-4 活性进而调控GLP-1，促进胰岛素分泌，从而发挥控糖效果。利格列汀与贝那鲁肽联合使用起到协同作用，有利于患者胰岛素合成和释放，从而改善患者糖脂代谢。SCGN 对促进胰岛素分泌、促进胰岛α 细胞向β细胞转化具有重要作用，上调SCGN 可抑制β 细胞凋亡，利于病情的控制[6]。Asprosin 是近年被发现的脂肪因子，由白色脂肪组织释放和合成，在T2DM 血清内其表达增高，可诱导机体发生炎症反应、血管功能障碍[7]。Chemerin 为新发现的脂肪因子，主要通过脂肪组织分泌进而促进脂肪细胞生长分化及肥大，而Chemerin 水平与炎症反应、葡萄糖稳态、胰岛素抵抗具有重要作用[8]。Omentin-1 主要由脂肪组织合成分泌，通过促进脂肪细胞加快葡萄糖转运，达到改善胰岛素抵抗的作用，而Omentin-1 位于染色体1q22-23 区域内，该区域也与T2DM 高发关系密切[9]。本研究显示，治疗后联合组SCGN、Omentin-1 增加幅度大于对照组，而Asprosin、Chemerin 降低幅度大于对照组，可见，利格列汀联合贝那鲁肽可改善患者脂质代谢。研究发现，T2DM 患者发生骨质疏松、骨折的几率极高，因为早期患者胰岛素缺乏，使机体糖脂代谢、蛋白质合成紊乱，从而打破氮平衡，导致骨形成减少和骨吸收增加[10]。β-CTX 主要反应骨吸收能力，当β-CTX 含量增加时，可促进破骨细胞形成[11]；tP1NP、N-MID 是骨形成标记物，可促进骨细胞向成骨细胞转化[12]；25（OH）D 在骨骼构建中扮演着重要角色，可促进骨组织形成和矿化[13]。本研究显示，治疗后联合组骨代谢指标改善程度优于对照组，表明利格列汀联合贝那鲁肽可改善T2DM 患者骨代谢能力。综上所述，本研究发现利格列汀联合贝那鲁肽治疗T2DM 患者有效，可改善糖脂代谢、脂肪因子、骨代谢。