金因肽喷涂预防头颈部恶性肿瘤放疗患者放射性口腔黏膜炎的效果及对表皮生长因子水平的影响

张琼 陈浩丽 曹玉洁

（河南科技大学第一附属医院肿瘤放疗科，河南 洛阳 471000）

头颈部恶性肿瘤多采取手术、靶向治疗、放化疗等手段治疗。但因肿瘤部位特殊，病灶解剖结构复杂，加之手术破坏解剖结构，易导致功能缺失，严重降低了手术效果。头颈部恶性肿瘤以鳞癌居多，对化疗敏感性较低。因此，放射治疗成为该类肿瘤的主要治疗手段[1]。放射性口腔黏膜炎（RIOM）为头颈部恶性肿瘤放疗患者常见并发症之一，是指患者口腔黏膜因放射线电离辐射而遭受到不同程度放射性损伤，其特征为黏膜上皮出现溃疡或完全破裂[2]。研究表明，当放射剂量达到10～20 Gy，即可发生RIOM[3]，且放射剂量越高，RIOM 越严重。患者因RIOM 引发的疼痛严重影响进食，甚至诱发精神心理障碍。以上因素均可导致机体免疫力降低，而中断放疗，进而影响治疗效果。因此，RIOM 的有效防治，是提高肿瘤治疗效果的重要因素之一。针对RIOM，临床尚无有效根治手段，目前多以复方氯己定含漱液含漱为主，其虽可有效促进溃疡愈合、缓解疼痛，但进程较慢，治疗效果有待提高[4]。金因肽又称重组人表皮生长因子（Recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）外用溶液，rhEGF为其主要活性成分，可有效促进上皮细胞增殖与创面肉芽组织生成而缩短溃疡愈合时间[5]。

鉴于此，本研究现对头颈部恶性肿瘤患者放疗后喷涂金因肽，观察其对RIOM 的防治效果。研究数据及相关结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019 年8 月至2021 年10 月期间头颈部恶性肿瘤放疗患者106 例，随机数字表法分两组，对照组53 例，男36 例，女17 例；年龄28～74 岁，平均51.46±10.54 岁；肿瘤类型：喉癌13 例、下咽癌13 例、口腔癌12 例、鼻咽癌15例。观察组53 例，男38 例，女15 例；年龄27～75 岁，平均52.28±9.87 岁；肿瘤类型：喉癌12例、下咽癌12 例、口腔癌13 例、鼻咽癌16 例。两组基线资料无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究已经我院伦理委员会批准通过（批准文号：20190720）RIOM 分级标准参照《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识》[6]：4 级：患者口腔黏膜出现大面积溃疡、疼痛剧烈，因张口困难而无法进食，需给予营养支持；3 级：患者口腔黏膜出现片状溃疡，覆白膜，水肿、充血，疼痛感加剧而影响进食；2 级：患者口腔黏膜出现点状溃疡，水肿、充血，疼痛明显：1 级：患者口腔黏膜仅出现水肿、充血，轻度疼痛；0 级：无症状及征象。其中3～4 级为重度，2 级为中度，0～1 级为轻度。纳入标准：所有头颈部肿瘤患者病理诊断为Ⅱ～Ⅳ期；预计生存周期＞1 年；首次接受放疗治疗；符合放疗指征，且采用同一种放疗方案；患者或家属均知情，且签署同意书。排除标准：合并心脑血管疾病；伴精神类疾病；肝肾功能不全；对本研究药物过敏；自行退出或中途失联；哺乳期或孕妇；未完成所有放疗。

1.2 治疗方法

放射治疗方案：放射源为直线加速器（Elekta Infinity，瑞典），采用强调放疗技术。照射方法：每周连续放疗5 d，1 次·d-1，放疗剂量2.2 Gy·次-1，总剂量为66 Gy，停2 d，共放疗6 w。所有患者均接受口腔卫生宣教、口腔护理、静脉营养、镇痛及保持口腔清洁等常规治疗。放疗结束后，所有患者进行非放疗性的肿瘤相关常规治疗。

1.2.1 对照组

对照组给予复方氯己定含漱液（江苏晨牌邦德药业有限公司，H20058018，15 mL×20 袋）含漱。含漱方法：指导充分鼓腮，配合吸吮动作，交替进行，并用舌不断搅动，20 mL·次-1，含漱3 min后吐掉，4 次·d-1，分别为三餐进食后（温水漱口后再含漱）及睡前洗漱后，患者于第一次放疗后开始治疗，持续治疗至放疗结束后3 m。

1.2.2 观察组

观察组在同对照组复方氯己定含漱液含漱后，给予金因肽喷雾（深圳华生元基因工程发展有限公司，国药准字S20010038，规格：2000 IU∶15 mL）喷于患者口腔黏膜，4 次·d-1，200 IU·次-1，患者于第一次放疗后开始治疗，持续治疗至放疗结束后3 m。

1.3 观察指标

1.3.1 RIOM 发生率记录

记录两组患者开始放疗至放疗结束3 m 内的黏膜损伤情况。同时，记录RIOM 发生时间（放疗开始至出现RIOM 的时间）及恢复时间（最高级别RIOM 至患者创面完全愈合的时间）。

1.3.2 口腔放射性疼痛分级情况评定

放射性疼痛分级标准参照数字评分法（Numerical rating scale，NRS）进行口腔疼痛评分，3 级（NRS 评分7～10 分）：患者进食困难，仅可流质饮食，且睡眠质量差；2 级（NRS 评分4～6 分）：患者可进半流质饮食，睡眠受到影响，有待镇痛治疗；1 级（NRS 评分1～3 分）：患者可进软食，疼痛感未影响到睡眠；0 级（NRS 评分0 分）：患者口腔未出现不适感。患者疼痛分级为3 级时，患者还可能伴有植物神经紊乱，需给予镇痛治疗，只能中断放射治疗。

1.3.3 唾液淀粉酶（AMS）及表皮生长因子（EGF）水平检测

于治疗前后，留取患者晨起后唾液，将其置于-4 ℃冰箱内冷藏24 h，离心10 min，转速为3000 r·min-1，提取滤液后，再将其置于-20 ℃冰箱冷冻，以待备用。采用酶联免疫吸附法对AMS及EGF 水平进行检测。

1.3.4 不良反应记录

治疗过程中，记录两组味蕾降低、口干、舌头麻木等不良反应发生情况。

1.4 统计学工具

数据分析用SPSS23.0 软件，以%表示计数资料，χ2检验；以表示计量资料，t检验，黏膜损伤分级情况、口腔放射性疼痛分级情况采用秩和检验，Z检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 黏膜损伤分级情况

对照组出现轻度RIOM 2 例、中度RIOM 31例、重度RIOM 20 例，观察组出现轻度RIOM 23例、中度RIOM 20 例、重度RIOM 10 例。两组各RIOM 分级比较，均具有明显差异，其中观察组轻度RIOM 患者较多，对照组中度RIOM、重度RIOM 患者较多（P＜0.05）。

2.2 RIOM 发生时间及恢复时间

观察组RIOM 发生时间晚于对照组，RIOM恢复时间低于对照组（P＜0.05）。见表1

表1 两组RIOM 发生时间及恢复时间比较（，d，n=53）

表1 两组RIOM 发生时间及恢复时间比较（，d，n=53）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

2.3 口腔放射性疼痛分级情况

两组患者口腔放射性疼痛分级情况比较，对照组患者疼痛程度明显更严重（P＜0.05）。表2

表2 两组口腔放射性疼痛分级情况比较(n（%），总例数=53)

2.4 AMS 及EGF 水平

观察组AMS 及EGF 水平高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组AMS 及EGF 水平比较（，n=53）

表3 两组AMS 及EGF 水平比较（，n=53）

注：于治疗前相比，*P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05。

2.5 不良反应

两组在整个治疗过程中，对照组：味蕾降低1 例1.89%（2/53）、口干2 例3.77%（3/53）、舌头麻木2 例3.77%（2/53），总发生率9.43%（5/53）；观察组：味蕾降低2 例3.77%（3/53）、口干2 例3.77%（3/53）、舌头麻木3 例5.66%（4/53），总发生率13.21%（7/53），两组不良反应比较差异无统计学意义。

3 讨论

目前，复方氯己定含漱液常用于治疗RIOM，虽可辅助治疗口腔黏膜糜烂、溃疡等，以及缓解疼痛，预防继发感染，但疗效较慢。本研究结果显示，治疗后，观察组RIOM 发生时间晚于对照组，RIOM 恢复时间低于对照组。由此可知，金因肽应用于头颈部恶性肿瘤放疗患者中，可有效降低口腔黏膜损伤程度，延长RIOM 发生时间，促进创面愈合，缩短创面愈合时间。金因肽的主要成分rhEGF，属于多肽类生长因子，可与应答细胞受体特异性结合，促进创面细胞修复与再生，加快创面愈合速度；同时，也进一步促进了表皮细胞分裂，减少及预防纤维化生成，提高创面上皮细胞增殖与肉芽组织生成，而缩短创面愈合时间，进而也降低了3、4 级RIOM 的发生率[7-8]。

EGF 属于一种生物活性物质，在促进创面愈合、黏膜修复方面可发挥重要作用。AMS 是唾液腺中一种细胞合成蛋白指示剂，可客观反应癌症患者放疗期间腺细胞损伤情况，进而反应唾液腺分泌功能损伤程度[9]。本研究中，观察组AMS 及EGF 水平高于对照组，且对照组患者疼痛程度更严重，提示金因肽治疗RIOM 患者可有效提高AMS 及EGF 水平，缓解疼痛。金因肽所含的rhEGF 是采用基因重组技术所得的单链多肽，无论其活性或结构均与天然的EGF 具有高度相似性，具有类似的生理活性；rhEGF 可促进细胞分裂，使表皮细胞加速增殖、分化，加快创面愈合，最终达到改善AMS 及EGF 水平的目的；另外，rhEGF 凝胶可粘附于口腔黏膜，使之有充足的时间与创面接触，从而在创面形成保护层，降低不良因素引起的损害，进而缓解患者口腔疼痛[10]。同时结果显示，两组治疗过程中不良反应发生率相近，提示金因肽安全有效。

综上所述，金因肽应用于头颈部恶性肿瘤放疗患者，可有效提高AMS 及EGF 水平，促进创面愈合，缩短创面愈合时间，缓解口腔疼痛，降低中重度RIOM 的发生率，安全性好。但由于本研究样本量较少，且未考虑头颈部恶性肿瘤多样性，故后期尚需加大样本量、明确头颈部恶性肿瘤类型进一步研究探索。